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慢性移植物抗宿主病的治疗进展

2016年1月18日 17:21 网络转载   邓陶然阅读:362次
 
摘 要

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的主要后期并发症,严重影响患者的生存质量,是导致非复发性死亡的重要原因。cGVHD的治疗一直是移植领域研究的重要内容之一。目前肾上腺皮质激素(激素)是cGVHD的核心治疗药物,常联用钙神经蛋白抑制剂(CNI)作为一线治疗方案。长期激素治疗往往带来严重不良反应,而新的治疗方法,如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、利妥昔单抗、间充质干细胞等可避免广泛的免疫毒性,有治疗cGVHD的巨大潜力。



【关键词】 慢性移植物抗宿主病;肾上腺皮质激素;光化学疗法;间充质干细胞

慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease, cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo-HSCT)的主要后期并发症,严重影响患者的生存质量,是导致非复发死亡的重要原因。随着受者年龄上限提高,及非亲属关系供者和外周血干细胞成为移植供应源,cGVHD的发病率逐渐升高[1]。cGVHD曾被定义为allo-HSCT后100 d出现的移植物抗宿主病(GVHD),2005年美国国立卫生研究院达成基于临床表现而非起病时间的cGVHD诊断和分期标准[2],更好地指导了cGVHD的治疗策略。根据病变累及范围,cGVHD分为局限型和广泛型。局限型cGVHD主要累及局部皮肤和(或)出现肝功能异常。广泛型cGVHD指广泛或局部皮肤损害合并以下4项之一:(1)肝组织学显示慢性进行性肝炎、肝坏死或肝硬化;(2)眼部病变;(3)唾液腺或口腔黏膜病变;(4)累及任何其他器官。局限型cGVHD预后较好,常不需特殊治疗即可自行痊愈,而只有将近20%广泛型未治患者Karnofsky评分>70%。肾上腺皮质激素(激素)难治性cGVHD定义为免疫抑制剂联合泼尼松[1 mg/(kg·d)]治疗2周后疾病进展,或泼尼松剂量不低于0.5 mg/(kg·d)治疗4~8周后病情无改善,或泼尼松无法减量至0.5 mg/(kg·d)以下。继2010年德国雷根斯堡cGVHD临床实践共识会议达成关于cGVHD的主要治疗原则和方案共识后[3],仍不断涌现出新的治疗药物和方案,故本文将对cGVHD的治疗药物与策略进行综述。


1 慢性移植物抗宿主病的药物治疗

1.1 肾上腺皮质激素

激素是治疗cGVHD的基石,标准治疗方案为起始剂量为1 mg/(kg·d)的泼尼松或等效剂量的甲泼尼龙。Koc等[4]的随机对照临床试验结果显示在标危(血小板计数>100×109/L)且广泛型cGVHD患者中,泼尼松治疗组和泼尼松联合环孢素(CsA)治疗组的总生存期和疾病控制方面的差异并无统计学意义,提示激素是治疗cGVHD最重要的药物。目前尚无关于其他一线药物替代激素的研究报道,同时绝大多数一线治疗无效的患者呈现激素依赖性,也证明了激素在cGVHD治疗中的中心地位。自1980年起,不论是否联合其他药物,泼尼松的起始治疗剂量一直为1~2 mg/(kg·d)。考虑到cGVHD的长期激素治疗可能出现的不良反应,临床上非常关注泼尼松剂量调整的方案。美国西雅图研究组建议维持起始剂量两周后,减量至隔日1 mg/kg,持续6~8周。3个月后复查,若症状稳定或改善,则维持该剂量2~3周或每月减量10%~20%,若无效则考虑其它治疗方案[5]

1.2 钙神经蛋白抑制剂

钙神经蛋白抑制剂(CNI)多用于预防allo-HSCT后GVHD,仅有少数研究报道了CNI在cGVHD治疗中的疗效[4, 6-8],其中常与激素联合使用的CNI为CsA和他克莫司(FK506)。Sullivan等[6]用泼尼松联合CsA交替的方法治疗21例高危(血小板计数<100×109/L)广泛型且经泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤治疗2~65个月无效的cGVHD患者,9个月后总有效率为71%,完全有效率为19%,部分有效率为52%。另外,该作者曾将289例初治广泛型cGVHD患者分为标危组和高危组,两组患者均随机入选单用泼尼松治疗组或泼尼松联合CsA交替治疗组[7]。高危组中联合用药患者移植相关病死率明显低于单用泼尼松组,同时联合用药高危组的移植相关病死率仍高于标危组。对于标危组cGVHD,CsA联合激素治疗适于激素剂量相关并发症的高危患者。尽管Sullivan等[6-7]的研究肯定了CsA在高危组cGVHD中的疗效,但鉴于过去30年移植方法的不断改变,仍需更多随机临床试验来验证其疗效。Jung等[8]报道13例眼部cGVHD患者接受超过6个月的局部0.02%FK506软膏局部治疗,2~8周后眼部表面炎症得到显著缓解,激素治疗剂量也可得到相应降低,除视力模糊和轻微烧灼感外,未发现其他不良反应。CNI的常见不良反应为肾脏损伤,故需常规监测CsA和FK506的血药浓度、血清肌酐及其他不良反应。

1.3 硫唑嘌呤

一项双盲随机对照临床试验显示,在标危组cGVHD患者中单用泼尼松和泼尼松联合硫唑嘌呤治疗效果差异无统计学意义,但联合用药后感染风险增加,非复发型病死率增加(40%比21%),间质性肺炎的发生率升高,总存活率下降(47%比61%)[9]。因此,硫唑嘌呤不作为cGVHD的激素一线联合药物。

1.4 沙利度胺

沙利度胺主要用于治疗难治性或高危cGVHD。Linhares等[10]对沙利度胺治疗cGVHD的相关文献进行系统评价,数篇Ⅱ期临床试验显示接受100~1 600 mg/d沙利度胺治疗的患者,总缓解率约为50%。而两项随机临床试验显示,加用沙利度胺不仅未能使接受泼尼松联合CsA治疗的初治患者受益,还出现了与沙利度胺相关的便秘、失眠和神经性病变[11-12]。Koc等[12]的研究中,计划给予高危cGVHD患者泼尼松+CsA+沙利度胺治疗,但由于大多数患者不能耐受大剂量沙利度胺(>200 mg/d)的不良反应,93%的患者提前中止沙利度胺治疗,其中最常见的不良反应为神经性病变和中性粒细胞减少症。Parker等[13]用沙利度胺治疗80例经泼尼松或泼尼松+免疫抑制治疗无效的难治性cGVHD患者,其中29例患者因不能耐受而中断治疗,并发现皮疹亦为不良反应之一。

1.5 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤主要用于预防allo-HSCT后GVHD,具有安全、有效的优点。低剂量甲氨蝶呤的抗有丝分裂作用可持久抑制T细胞激活,故其应用延伸至GVHD治疗。Nassar等[14]对8项甲氨蝶呤治疗GVHD的研究进行系统评价,其中125例cGVHD患者每周静脉滴注甲氨蝶呤的中位剂量为7.5 mg/m2持续至少3周,直至缓解、出现严重不良反应或患者不能耐受。总缓解率为77.6%,局限型cGVHD患者的缓解率较广泛型cGVHD患者高(82.5%比72.9%)。疗效也与cGVHD病变部位相关,总缓解率最高的是皮肤病变(77%),其次为肝脏病变(72%)、胃肠道(50%)、黏膜(42.5%)。1年总存活率为92%,死因为疾病复发和感染。低剂量甲氨蝶呤的不良反应程度轻,常见Ⅲ~Ⅳ级不良反应为血细胞减少。因此,甲氨蝶呤具有治疗cGVHD的潜在作用,需更多大样本临床试验来验证其疗效。

1.6 吗替麦考酚酯

MMF主要与CsA、甲氨蝶呤和(或)抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联用以预防GVHD,也应用于难治性cGVHD的挽救治疗。Busca等[15]报道MMF治疗难治性cGVHD患者的总缓解率达72%,且不良反应可被接受。然而,MMF作为cGVHD一线药物的疗效尚待商榷。在一项前瞻性随机临床试验中,在CNI联合泼尼松治疗cGVHD14 d方案中,加入MMF或安慰剂,MMF并未显示对cGVHD症状的明显改善作用,且MMF治疗组的总存活率较低(74%比87%),同时血小板减少症、恶性疾病复发和感染的风险升高[16]。Iida等[17]评估了MMF用于716例接受非亲属allo-HSCT的患者,以预防及治疗GVHD的疗效与安全性,其中69.1% 的cGVHD患者相关症状得到有效缓解。目前尚无充分临床证据显示MMF在cGVHD的一线三联疗法中发挥显著作用,但当激素或CNI减量时可适当加用。

1.7 酪氨酸激酶抑制剂

在许多炎症纤维化疾病患者体内,发现存在抗血小板源性生长因子受体(PDGF-R)抗体和高水平的转化生长因子(TGF)-β。而酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI) 可强效、持久阻断TGF-β和PDGF-R通路,发挥抗纤维化和抗炎症作用,TKI还可调节T细胞、B细胞而起到免疫抑制作用[18],因此TKI正逐渐应用于合并纤维化病变的cGVHD治疗。Olivier等[19]采用伊马替尼治疗19例合并纤维化病变的激素抵抗性cGVHD患者,起始剂量为100 mg/d,至少持续1个月,1个月后若无严重不良反应,则增至200 mg/d直至第3个月末,此时若仍不能得到有效缓解且患者可耐受,则增至400 mg/d。8例患者因不能耐受伊马替尼或3个月后评估时无缓解而退出研究,6个月末进行最终评价,结果显示总缓解率达79%,提示提前中断伊马替尼治疗可能影响其疗效。值得注意的是,采用伊马替尼治疗甚至可允许10例患者显著减量或停止激素治疗,并收获更佳的总存活率。该研究者继续采用相同伊马替尼方案治疗39例激素抵抗性cGVHD患者,其中合并肠道、肺部、皮肤病变的患者总缓解率最高,依次为50%、35%、32%,而6个月评估病情得到缓解者的3年总存活率明显高于非缓解者(94%比58%),证明了伊马替尼能有效治疗激素抵抗性cGVHD,且6个月缓解情况可作为预后判断因素 [20]。Baird等[21]用伊马替尼治疗14例激素抵抗性硬皮病样cGVHD患者,6个月部分缓解率和总缓解率分别为36%和50%,79%患者关节活动度得到显著改善,仅有2例患者疾病进展。

1.8 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂

科学家在研究中发现,结构相似的免疫抑制剂FK506和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂,能够与相同的靶蛋白FKBPl2结合而发挥免疫抑制作用。mTOR抑制剂与FKBPl2结合后,通过阻断各种细胞因子的信号传导通路,阻滞T细胞及其它细胞由G1期至S期的进程[22]。Lutz等[23]报道,22例难治性cGVHD患者接受依维莫司挽救治疗,其中90.9%患者的生活质量获得显著提高。目前mTOR抑制剂主要用于预防GVHD,关于其在cGVHD治疗中的地位有待更多临床试验进行考察。

1.9 利妥昔单抗

由于B细胞在cGVHD发病过程中起到重要作用,故抗CD20单克隆抗体可能对治疗cGVHD有效。Zaja等[24]对38例接受利妥昔单抗(美罗华)治疗的难治性cGVHD患者进行随访,中位随访时间为11个月,总缓解率为65%,2年存活率为76%,提示利妥昔单抗治疗难治性cGVHD的有效率超过50%,并可能使患者在长期生存方面获益。Bates等[25]系统评价了利妥昔单抗对cGVHD患者的疗效,其改善作用得到肯定,尤其是对合并血小板减少症、硬皮病、皮肤病变、风湿性疾病的患者。由于利妥昔单抗的疗效肯定、不良反应少、安全性高,其作为激素替代或减量的作用受到关注。一项多中心临床试验将硬皮病样cGVHD患者随机分为伊马替尼组(35例)和利妥昔单抗组(37例),6个月显著临床缓解率分别为26%和27%,但利妥昔单抗组治疗有效的患者中活化B细胞的比例明显较高,提示活化B细胞比例高的硬皮病样cGVHD患者可能倾向于对利妥昔单抗治疗敏感[26]。Solomon等[27]对25例广泛型cGVHD患者给予利妥昔单抗联合MMF、FK506或西罗莫司(雷帕霉素)的三联疗法,总缓解率达88%,2年总存活率为82%,为替代激素、减少不良反应、降低cGVHD治疗相关病死率打开新思路。

1.10 其他药物

为数不多的文献报道了一些单克隆抗体,如抗白细胞介素(IL)-2受体α链抗体、抗肿瘤坏死因子(TNF)-α单克隆抗体等,以及泛素-蛋白酶体抑制剂对治疗cGVHD有效,但目前尚无完整临床资料,有待进一步临床验证。


2 慢性移植物抗宿主病的光化学疗法

体外光分离置换疗法(extracorporeal photopheresis, ECP)是一种提取循环细胞后在体外进行长波紫外线照射的方法。患者在治疗前服用8-甲氧补骨脂素(0.5 mg/kg),2 h后进行体外白细胞分离,利用长波紫外线和8-甲氧补骨脂素的生物学效应进行处理,然后回输到患者体内。ECP通过激活树突状细胞(DC)并诱导其凋亡,非特异性诱导调节性T细胞增殖,下调促炎症细胞因子来发挥免疫抑制作用[28]。由于ECP安全性高,且不影响移植物抗白血病作用,被推荐作为一线治疗广泛应用于激素抵抗性cGVHD。Malik等[29]的Meta分析纳入18项关于ECP治疗激素抵抗性cGVHD患者的临床试验,完全缓解率为29%,总缓解率达64%,其中对皮肤、肝脏、眼部、口腔、肺、胃肠、骨骼肌激素抵抗性cGVHD的缓解率依次为74%、68%、60%、72%、48%、53%和64%,成人与儿童患者间完全缓解率和总缓解率差异无统计学意义,可见ECP对不同年龄的各种激素抵抗性cGVHD患者均有良好疗效,尤其适用于皮肤、口腔、肝脏病变者。

补骨脂素长波紫外线(psoralen ultraviolet A,PUVA)无体外分离过程,8-甲氧补骨脂素在紫外光照射下直接作用于人体内发生生物学效应,是cGVHD皮肤黏膜病变的一线治疗方案[30]。Ballester-Sánchez等[31]回顾性研究16例接受PUVA(10例)或PUVB(6例)治疗的皮肤cGVHD患者,9例患者达到完全缓解,7例患者达到部分缓解(其中2例复发),10例患者的激素治疗剂量降低,3例患者的免疫抑制剂治疗亦获减量,未发现严重不良反应。


3 慢性移植物抗宿主病的间充质干细胞治疗

间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)是一群具有自我更新和多系分化的多功能细胞,强大的组织修复和独特的免疫调节作用使其在组织工程和移植免疫方面有广泛应用前景。MSC治疗cGVHD的机制尚不确切,目前已知MSC可通过显著升高CD8+CD28-调节性T细胞亚群比例,抑制混合淋巴细胞反应丝裂原刺激的T细胞增殖[32]。另外MSC还可促进CD5+调节性B细胞增殖并抑制其凋亡,提高 IL-10分泌水平,抑制免疫反应[33]。MSC也可上调CD27+记忆B细胞数量,降低血清B细胞激活因子(B cell activating factor,BAFF)水平和促进B细胞表面BAFF受体的表达,诱导免疫耐受[34]

关于MSC治疗cGVHD的临床研究报道较少,多数为MSC治疗激素抵抗性GVHD的研究中纳入个别cGVHD患者的报道。Zhou等[35]用骨髓腔内注入MSC治疗4例难治性硬皮病样cGVHD,中位随访14.1个月,患者均获得改良的皮肤厚评分(与MSC治疗前相比,降低>70%)和临床症状改善。Hermann等[36]对7例难治性cGVHD患者给予MSC联合依那西普治疗,MSC中位输注次数为2次,30个月时进行病情评估,2例患者完全缓解,2例患者部分缓解,3例患者无缓解。Weng等[37]对19例难治性cGVHD患者给予MSC治疗,中位剂量为0.6×106/kg,中位输注次数为2次,结果显示73.7%(14例)的患者获得缓解,其中口腔黏膜、胃肠道、肝脏和皮肤病变可获得较佳的临床疗效,2年总存活率达77.7%,缓解的14例患者中5例停用免疫抑制剂(中位停药时间为324 d),5例减量超过50%。与之结果相似的是,Peng等[33]对23例接受MSC治疗的cGVHD患者进行为期1年的随访,20例患者得到有效缓解,其中改善效果最显著的是皮肤、口腔黏膜和肝脏病变。


4 慢性移植物抗宿主病的治疗策略

2009年德国雷根斯堡cGVHD临床实践共识会议达成以下治疗cGVHD的主要原则和方案共识[3]。cGVHD的一线治疗原则是采用泼尼松[起始剂量1 mg/(kg·d)],常联合CNI治疗。轻度cGVHD患者采用局部免疫抑制剂或单纯激素系统治疗,若应用局部免疫抑制方案,须密切随访和筛选患者,以尽早发现治疗过程中疾病全身进展的潜在临床表现;中度cGVHD患者采用泼尼松或等效剂量的甲泼尼龙系统治疗,局部治疗虽可提高疗效,但不能替代全身免疫抑制剂。重度cGVHD的治疗原则类似中度cGVHD治疗原则,由于重度cGVHD患者的免疫抑制剂使用时间更长,激素联合CNI治疗可能更具优势,而三联疗法、泼尼松联合非CNI的二联疗法是否能提高疗效尚缺乏临床证据。在急性GVHD治疗过程中,一些患者会进展为cGVHD,往往提示预后不良。由于此类患者大部分已采用了激素联合CNI治疗,故绝大部分移植中心推荐提高激素用量并加入MMF或ECP的三联疗法,或者采用mTOR抑制剂替代CNI。


5 结 语


目前激素是cGVHD的核心治疗药物,常联用CNI作为一线治疗方案,而泼尼松联合非CNI药物、三联疗法的具体方案和方案疗效均不确定,故对激素抵抗性cGVHD尚无标准治疗方法。新的治疗方法,如mTOR抑制剂、利妥昔单抗、MSC等可避免广泛的免疫毒性,有治疗cGVHD的巨大潜力。


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作者单位

作者单位:430030 武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科


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