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免疫抑制剂远期:撤药还是剂量最小化

2015年1月06日 09:46 网络转载   沈艺南 张 汉 杨 田阅读:850次
 
  在环孢霉素问世之前,肝移植手术的预后极差。在钙调神经磷酸酶抑制剂广泛应用于移植受体后,肝移植才正式从实验性的疗法蜕变成为了标准治疗方案。在所有实体器官移植中,肝移植的5年生存率仅次于肾移植,达74%。截至2007年,活体肝移植及尸体肝移植的术后1年生存率均已超过了85%。2011年A2ALL移植中心及SRTR数据库的数据显示:肝移植术后第0~1年,活体肝移植发生第一次急性排斥反应的概率为35%,而尸体肝移植则为30%;第2~3年,两者均降至2%~4%;第4年,发生概率均为0~2%(P=0.6205)。
  尽管免疫抑制剂给我们带来了巨大帮助,对移植后受体生存率做出了直接而突出的贡献,但这些药物所带来的诸多并发症以及其长期使用后对生存率及死亡率的影响正受到众多患者和医生的诟病和谴责。只要罗列出其毒副作用,我们就不难理解为什么那么多的学者会对限制使用免疫抑制剂表现出极大的热情。然而,那些完全撤除免疫抑制剂后的患者的临床结果恐怕会给这份热情泼上一盆冷水。

  撤药
  目前对于免疫抑制剂的撤除,普遍遵循的原则是在保证较低的排斥反应发生率的情况下,尽量减少其使用时间及剂量。
  撤药后获得免疫耐受?
  目前有少量证据表明,在完全撤除免疫抑制剂后,移植受者维持移植物功能的同时可以达到免疫耐受。这种现象最初见于那些依从性很差的患者,这类患者往往自行停药并且在没有发生移植排斥的情况下长期生存下来。基于这个发现,内科医生随即展开了免疫抑制剂的撤药研究。研究显示,20%~25%的肝移植患者可能达到免疫耐受,这些结果大都是在移植后较长一段时间后(一般是数月或者数年后)撤除免疫抑制剂的患者中得出的。尽管这些令人兴奋的数据时常被支持免疫抑制剂撤除的学者所引用,但是我们必须冷静地看到这一现实:停药的大部分患者会发生移植物排斥反应,而这可能带来毁灭性后果。同时我们也要进一步地认识到,这些免疫耐受的评估仅仅基于少量的病例数以及有限的随访期:截至2011年,在成人患者中仅有4组相对成功地撤除了免疫抑制剂的研究报道(占所有患者的11%~33%),而且其中最大的一项研究也仅仅包含了59例患者,随访期最高的也不过10年。因此,那些对于患者达到免疫耐受的研究报告,与其说是科学性不如说只是现象性。
  近两年来,有学者对移植受者的免疫耐受进行了深入研究。如2012年,沈锋等对19例接受父母活体肝移植,存活5年以上的患儿进行了随访研究,其撤除免疫抑制剂后达到免疫耐受的成功率高达63%。这些患儿的肝病病因主要为先天性胆道闭锁、胆汁淤积以及其他遗传疾病。他们的平均移植年龄为6.9个月,平均纳入年龄为8岁零6个月。纳入研究后,平均达到免疫耐受的时间为100个月。而未达免疫耐受的患儿在研究结束时,其重新使用免疫抑制剂时的剂量均较最初纳入研究时的剂量有显著增加。研究同时发现,7例达到免疫耐受的患儿在撤除免疫抑制剂期间或撤除之后出现了新的供体特异性抗体——尽管其中3例患儿的抗体存在时间较为短暂。另外,Kyoto等的研究也发现,免疫抑制的再建立会促进同种异体移植物的纤维变性。
  2013年,Benitez等对102例肝移植后存活10年的患者进行了调查研究。结果显示,其撤除免疫抑制剂后达到免疫耐受的成功率达到了40%。从撤除免疫抑制剂的起始时间上来看:未达免疫耐受患者的平均开始撤除时间为移植后(85±40)个月,而达到免疫耐受患者的平均撤除时间为(121±43)个月(P<0.0001)。
   撤药减少并发症的发生?
  毋庸置疑,撤除免疫抑制剂最具争议的地方是其能否使药物的毒性降至最低。免疫抑制剂的毒性会提高心血管疾病、感染、肿瘤的发生率以及丙型肝炎的复燃率。还有研究证实,免疫抑制剂能提高非肾移植的移植患者慢性肾功能不全的罹患率。这些并发症在撤除免疫抑制剂后能否被防止或者减轻目前尚不明确,也无公开数据提示免疫抑制剂撤除患者的肿瘤罹患风险以及心血管疾病发生率下降。此外,许多研究并未纳入丙型肝炎患者。尽管有试验证明最小化钙调神经磷酸酶的剂量对肾功能具有保护作用,但是多数免疫抑制剂的撤药研究或未提供肾功能的相关数据,或报道了阴性结果:少数已达免疫耐受的患者的肾功能并未提高。另有研究比较了撤除免疫抑制剂后成功维持移植物功能的患者与出现移植排斥后重新开始免疫治疗患者之间的肾功能,结果并无差异。
  回顾这些有限的数据,撤除免疫抑制剂带来的诸多潜在益处虽然难以探索,但仍然令人期待。
  剂量最小化
  由于免疫耐受还无法以可靠的方式被检测、介导以及重复,撤除免疫抑制剂的支持者们可能还心存侥幸。但是,以下的事实将会是压垮他们希望的最后一根稻草——如果治疗的初衷是提高患者的生存率以及长期移植的安全性,那么撤除免疫抑制剂可能并不是那么必要。
  实际上,截止到目前,免疫抑制剂剂量最小化的方案似乎能够避免大部分的药物毒副作用,同时维持良好的预后。尽管现在尚未有准确统一的剂量最小化治疗标准,但是大量的研究已经论证了减量使用类固醇和(或)钙调磷酸酶抑制剂的裨益。如巫林伟等在其2010年的文章中指出,激素最小化并不增加排斥反应的发生率,各组排斥反应的发生率无明显区别,发生率为10%~15%。但是激素最小化可以明显减少其相关并发症,包括术后感染、切口愈合不良、术后新发糖尿病等的发生。
  另外,一项由免疫耐受网开展的前瞻性调查的初步数据显示,大部分患者对于自身钙调磷酸酶抑制剂的每日剂量能够耐受,减少其日常免疫抑制剂用量的50%后也能很好耐受。尽管剂量最小化的标准尚不能统一,但是无论是数量上还是质量上,各种最小化治疗方案下所收集到的大量数据的信服力已远远超过撤除免疫抑制剂的有限数据。已有报道称成功维持低剂量免疫抑制剂治疗的患者的移植物生存率达到了60%~100%,轻易超越了完全撤除免疫抑制剂者25%的移植物生存率。因此,虽然理想的标准尚未确立,但达到免疫抑制剂剂量最小化可能是更合适也更切实可行的目标。
  总结
  免疫抑制疗法为移植患者提供了改善预后的机会。完全撤除免疫抑制剂仅对于相对小部分患者是可行的,在移植后相对较长时间后撤药也许成功率会更高。尽管免疫撤除的概念具有极大的诱惑性,但我们并不希望对免疫耐受的这份憧憬模糊了一个事实,那就是免疫撤除可能并不是一个安全、可行甚至必要的方案。再移植这样近乎灾难性的结果确确实实降临在了一些完全撤除免疫抑制剂的患者身上。在得到可靠的证据证明免疫撤除具有明确可预见的利益之前,我们不能操之过急,将移植治疗带回到免疫抑制剂尚未出现的年代,而应该谨慎对待免疫撤除,甚至将其视为危险的、不负责任的,应将更多的资源投入到免疫抑制剂剂量最小化标准的制订上,这样才能保证患者受益的最大化。
(本文作者:沈艺南 张 汉 杨 田 上海第二军医大学东方肝胆外科医院)

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