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肾移植术后肺部感染状态下免疫抑制剂的调整

2014年5月03日 13:48 中华器官移植杂志   罗晓辉 薛武军 等阅读:802次
 

  肾移植术后为了达到抑制排斥反应及维持肾功能的目的,需长期使用各种免疫抑制剂,导致机体免疫防御功能下降,加上移植术后受者自身的抵抗力差,容易造成感染,特别是肺部感染,已成为肾移植术后最常见、最重要的并发症之一,其病情进展迅速,死亡率高。肾移植术后轻度肺部感染以及感染初期免疫抑制剂可维持不变,如病情加重,应立即减量或停用,仅以小剂量糖皮质激素替代治疗,必要时可应用免疫球蛋白,加强免疫功能重建。肾移植后肺部感染状态下如何调整免疫抑制剂剂量尚无客观可靠的标准,本研究回顾性分析免疫抑制剂减量及停用对肾移植术后肺部感染的治疗效果和对排斥反应的影响。旨在通过合理使用免疫抑制剂,最大限度地减少肾移植术后肺部感染的发生,同时兼顾移植肾功能的保护,达到提高肾移植受者存活率和生活质量的目的。
资料与方法
  一、一般资料
  我院肾病中心2006年1月至2009年12月共行同种肾移植655例,术后发生肺部感染98例,其中男性58例,女性40例,平均年龄38岁。原发病为:慢性肾小球肾炎64例,慢性肾盂肾炎16例,痛风性肾病5例,糖尿病肾病4例,其他9例。术前行血液透析者82例,行腹膜透析者10例,平均透析时间(14.65±3.66)个月,未透析者6例。移植肾冷缺血时间(4.54±1.05)h,热缺血时间(6.84±1.67)min。术后免疫抑制方案为:环孢素A(CsA)+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)、他克莫司(Tac)+MMF+Pred和CsA+西罗莫司(SRL)+Pred三种,用法及用量按常规进行。术后肺部感染前均未发生移植肾急性排斥反应。98例受者中,肾移植术后3个月内发病者66例,3个月以上32例。98例均行痰细菌和真菌培养,并行药物敏感试验;并用聚合酶链反应(PCR)查痰结核杆菌,细菌培养+药物敏感试验;查抗巨细胞病毒(CMV)IgG、IgM和抗CMV pp65抗体以及抗衣原体和支原体抗体。本组多数为多种细菌、真菌、CMV及衣原体(或支原体)感染,6例未查出病原体,14例为混合感染。
  二、分组
  将肾移植术后合并肺部感染的98例患者按免疫抑制剂应用情况,分为维持应用免疫抑制剂组(维持剂量组)与免疫抑制剂减量或停用组(调整剂量组)。维持剂量组:45例,肺部感染发生后仍按原剂量使用免疫抑制剂。调整剂量组:53例,肺部感染发生后,调整免疫抑制方案,停用MMF,将钙调磷酸酶抑制剂(CNI)减量1/3~1/2,当感染被控制,病情改善时,从小剂量开始恢复使用MMF,使血MMF浓度为正常低限的1/3~1/2,以后逐渐恢复到原方案。病情轻重参考感染相关的器官衰竭评分(SOFA)标准,单个脏器分值≥3分即为器官功能衰竭,见表1。每例患者计算得分总和,按病情轻重以12分为界,分别评价维持剂量组和调整剂量组患者在SOFA≥12分及SOFA<12分情况下,其死亡率、感染恢复时间和排斥反应发生率的情况。两组患者的性别、年龄构成等比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

  三、术后肺部感染的诊断和治疗
  1.肺部感染的临床特征:98例患者中,82例以发热为首发症状,夜间及上午发热显著,最高达40℃,多数患者在午后降至正常;很快出现气急、喘憋、伴有或不伴有咳嗽和咳痰等临床症状;部分患者以气急、喘憋为首发症状或仅有低热。早期胸部平片仅见肺纹理增多,很快胸片显示双肺弥漫间质性病变、毛玻璃样改变伴散在斑片状阴影、肺实变;胸部CT多显示双肺弥漫间质性病变,或弥漫性炎症浸润性改变等。血气分析提示:感染早期即有不同程度的低氧血症。
  2.肺部感染的治疗:肾移植术后肺部感染早期治疗以联合、覆盖面广为原则,采用“降阶梯疗法”抗细菌、病毒、支原体和真菌,病原体明确后即针对病原体治疗。鉴定病原体除常规进行血、痰、咽拭子和中段尿培养外,经纤维支气管镜进行肺泡灌洗液培养具有确切、阳性率高等优点,尤其适用于重症肺炎的救治。
  3.免疫抑制剂的调整:肺部感染早期,症状轻,无气急或喘憋的患者,仅减少免疫抑制剂用量,如MMF、CsA、Tac减去原剂量的1/3,适当增加激素用量;重症肺部感染患者停用MMF,CNI减量1/3~1/2;当感染被控制,病情改善,从小剂量开始恢复使用MMF,使血MMF浓度为正常低限的1/3~1/2,以后逐渐恢复到原方案,同时给予甲泼尼龙40~80mg,6~8 h 1次静脉冲击治疗。重症患者均给予支持治疗,如人丙种球蛋白和白蛋白等。体温恢复正常,肺部感染控制后1周左右开始加用免疫抑制剂,如先用MMF 0.25~0.5g/d,减少或停用甲泼尼龙,加用泼尼松,逐渐恢复三联免疫抑制剂的应用。
  四、观察指标
  观察两组患者肺部感染病原菌的检出情况和治疗转归,以及有效控制感染的疗程、病死率和发生排斥反应的情况。
  五、统计学分析
  应用SPSS统计软件(16.0版)进行统计学处理,计量指标以均数±标准差表示,计数资料用χ?检验,P<0.05为差异有统计学意义。
结   果
  一、肾移植术后不同时期肺部感染的分布
  本组资料显示,肾移植术后肺部感染好发于术后3个月内,以CMV肺炎为主,3个月以上以细菌感染为主,混合感染几乎只见于术后3个月内,见表2。

  二、调整免疫抑制剂对控制感染病程的影响
  当SOFA≥12分时,调整剂量组和维持剂量组感染控制时间分别为治疗后(15.98±2.74)d和(26.65±3.56)d,调整剂量组明显低于维持剂量组(P<0.05);当SOFA<12分时,两组之间感染控制时间的差异则无统计学意义(P>0.05)。
  三、调整免疫抑制剂对感染预后的影响
  98例肺部感染患者中,有46例发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS),其中20例死亡,78例经积极抢救治愈,治愈率为79.59%。当SOFA≥12分时,调整剂量组死亡6例(18.2%,6/33),维持剂量组死亡9例(45%,9/20),调整剂量组死亡率明显低于维持剂量组(P%0.05);当SOFA<12分时,调整剂量组死亡2例(10%,2/20),维持剂量组死亡3例(12%,3/25),两组之间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
  四、调整免疫抑制剂对排斥反应的影响
  98例肺部感染患者中,有8例发生排斥反应。当SOFA≥12分时,调整剂量组有2例发生排斥反应(6.1%,2/33),维持剂量组有1例发生排斥反应(5%,1/20),两组排斥反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05);当SOFA<12分时,调整剂量组发生排斥反应5例(25%,5/20),而维持剂量组未见排斥反应发生(0/25),调整剂量组排斥反应发生率明显高于维持剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。
讨  论
  肾移植受者由于本身就存在器官功能衰竭,加上手术创伤,术中和术后免疫抑制剂的应用,使受者全身免疫功能进一步降低,易发生全身各系统感染,尤其是重症肺部感染为肾移植术后致死的主要原因。在肾移植开展的早期,Rubin等报道肾移植术后肺部感染的死亡率高达70%。新近,国内两组报道肾移植术后死于肺部感染分别占36%和20.3%。我中心近4年肾移植术后肺炎的死亡率为20.4%,与国内报道相近。本研究显示,肾移植术后肺部感染好发于术后3个月内,且以CMV肺炎为主,术后3个月以上以细菌感染为主,混合感染几乎只见于术后3个月内。部分学者报道术后1个月内多为细菌感染,与我们的研究不符,考虑与本中心给予了预防性应用抗细菌、抗真菌、抗CMV治疗,以及采用CMV DNA与pp65结合的检测法,提高了CMV检测的灵敏度有关。本组数据显示,肾移植术后肺部感染常见的病原体仍以细菌、巨细胞病毒和真菌最为常见,与文献报道一致。
  肾移植术后重症肺部感染多进展快,容易发展为呼吸衰竭进而危及生命。肺部感染发展为重症后,停用免疫抑制剂(如吗替麦考酚酯)和减量应用钙调磷酸酶抑制剂等,有利于适度恢复患者的免疫力,促进机体对抗肺部感染的能力,有利于患者感染的控制。外源性糖皮质激素可通过多条途径抑制ARDS炎症反应,发病早期长期应用甲泼尼龙会改善外周胰岛素抵抗和促进炎症消散,进一步减轻炎症介质对肺纤维化的作用;抑制肺纤维化的形成,改善静态肺顺应性和氧合指数(PaO2/FiO2)。我们体会,应用适当剂量的糖皮质激素首先可以抗炎、减少肺部的炎症渗出,有利于肺部感染的改善;其次可以替代或部分替代上述强效免疫抑制剂,使移植肾在过渡治疗期间保持肾功能良好,利于对肺部感染的进一步治疗。对停用免疫抑制剂的患者,应密切观察肺部感染症状变化,一般3d左右复查1次胸片,必要时采用CT复查,判断治疗效果并及时调整抗感染方案;密切注意每日尿量、移植肾质地和硬度等,每3d复查。肾功能1次。随着患者肺部感染的逐渐改善,机体免疫力逐渐增强,应及时逐渐加用免疫抑制剂,一般先加用小剂量环孢素A或他克莫司,再加用小剂量吗替麦考酚酯,最后免疫抑制剂均恢复至全量。
  肾移植术后早期应用大剂量免疫抑制剂,医生往往只注意抗排斥反应治疗而未注意受者的免疫状态受到过度抑制,未能及时调整免疫抑制剂的剂量,使受者机体免疫力受到极大抑制,导致感染机会增加。因此,临床上应加强肾移植术后免疫抑制剂血药浓度的监测,本组受者移植后根据病情,每周查1~2次免疫抑制剂血浓度,用来调整免疫抑制剂的用法和用量,并嘱患者定期到医院复查。本组98例患者中死亡20例,主要原因之一就是对免疫抑制状态下肺部感染的闪险性认识不足,特别是在肺部感染早期,既想防止移植肾的排斥反应,又想减少免疫抑制剂对受者免疫力的抑制而利于肺部感染的治疗,因此,发生肺部感染后免疫抑制剂减量或停药不果断。本组死亡的20例患者均为未能及时停用免疫抑制剂,致使病情迅速恶化而死亡。
  肾移植术后发生严重感染时,是否调整免疫抑制剂对预后至关重要,国内外尚无一个可供参考的量化标准。本研究引入1996年欧洲危重病医学会提出的SOFA评分法,对与感染相关的多脏器功能衰竭严重程度及动态变化进行客观评估。该评分对肾移植术后肺部感染乃至多器官功能衰竭的发生和发展进行动态分析,具有简便实用的特点。SOFA分数与病死率呈正相关,对l临床感染相关性器官衰竭的预后判断具有指导作用,结合肾功能衰竭患者特点及手术性质,采用以SOFA 12分为分界线,用以调整肾移植感染者免疫抑制剂的使用。
  本研究结果显示,对于肾移植术后并发肺部感染的重症患者(SOFA≥12分),维持剂量组因顾虑感染早期减停免疫抑制剂会引起排斥反应,导致抗感染治疗时间延长和死亡率的增加;调整剂量组患者在出现重症肺炎的早期果断减停免疫抑制剂后,明显缩短了抗感染治疗疗程,病死率也明显降低。事实上,当SOFA≥12分时,调整免疫抑制剂后排斥反应的发生率无明显增加,即便发生排斥反应,加用少量免疫抑制剂后也能控制;随着感染被控制,患者病情好转,SOFA评分降低,排斥反应反而容易发生,可能与免疫抑制剂减量后患者免疫力恢复有关。当肺炎相对较轻时,是否减量应用免疫抑制剂对死亡率和感染恢复时间影响不大,但调整剂量组患者排斥反应发生率升高,因此,免疫抑制剂减量有害无益,建议维持原量不变。
  总之,对于肾移植术后肺部感染的患者,应积极采取综合抗感染、调整免疫抑制剂以及支持治疗等为主的方案,其中调整免疫抑制剂至关重要,推荐采用SOFA评分来指导临床,当SOFA<12分时,建议维持原方案继续使用免疫抑制剂;当SOFA≥12分时,推荐立即减量和停用免疫抑制剂,以缩短抗感染的疗程,提高患者存活率。

【基金项目】陕西省“13115”科技创新下程重大科技专项计划(2007ZDKG-67);国家自然科学基金(30772096,30972947);卫生部临床学科重点项目(2007,2009年度);国家973项目(2009CB522400);陕西省自然科学基金(SJ08C201)
【作者单位】710061 西安交通大学医学院第一附属医院肾病中心肾移植科 罗晓辉 薛武军 燕航 田普训 丁小明 项和立 李杨 宋勇
【来源】《中华器官移植杂志》2010年9月第31卷第9期


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