为肾衰病人量身定做肾或为正途

2013年4月29日 09:26 《环球》杂志   王艳红阅读:191次
 


  未来有可能出现这样的情景:医生提取尿毒症患者的细胞进行体外培养,为患者量身定做一个健康的新肾脏,他们不需要苦苦等待,也不会被排异反应困扰。




  美国马萨诸塞综合医院的科学家在新一期的《自然医学》杂志上发表论文说,从实验室里培育出来的人工肾脏移植给大鼠后,发挥了一个肾脏应有的功能——虽然工作效率打了不少折扣。

  体外培育出肾脏这种复杂的器官,移植到活体内还能发挥作用,这在全世界是第一次。虽然离临床应用还很遥远,但这一成就使得在实验室中为患者量身定做一个肾脏乃至肺、肝和心脏的梦想变得更现实了一些。它或许能同时解决器官移植领域的两大问题:器官短缺和排异反应。


  人工肾脏能工作


  体外培育器官的想法不算新鲜。十多年前,干细胞研究开始取得一些重大进展时,不少人就雄心勃勃地想着用这些“万能”细胞来重建人体组织和器官,并给器官移植带来全面变革。

  干细胞是尚未分化的细胞,有潜力发育成皮肤、肌肉、血液等特化细胞。不同类型的干细胞分化潜力不一:其中胚胎干细胞是全能的,能分化出所有组织和器官;成人体内的干细胞如造血干细胞、神经干细胞则只能发育成特定类型的细胞。在实验室里培育出分化潜力大的干细胞,是该领域研究的核心。

  有了干细胞不等于有了器官,就像有了砖块不等于有了房子。把干细胞变成器官,还需要进行设计和施工。这个过程可以理解为先搭出“脚手架”,再砌上砖块——在器官框架上铺一层干细胞做“种子”,让它们分裂发育出器官的各个部位所需要的细胞。这个框架,有的科学家用金属和聚合物来做,也有一些赶时髦的研究者考虑着3D打印。马萨诸塞综合医院的哈拉德·奥特(Harald Ott)等人用的是比较稳妥的传统办法——取天然器官进行“去细胞化”,然后得到完整且结构正确的框架。

  奥特的研究小组从死亡的大鼠身上切下完整的肾脏,用化学溶剂把上面的细胞“冲洗”掉,只剩下由胶原蛋白形成的骨架。它保留了肾脏的三维结构,包括血管、输尿管等管道结构。

  给气管之类的简单框架铺一层“种子”很简单,把框架置于细胞里浸泡一下即可,但这对于复杂的肾脏框架是行不通的。奥特等人想出的办法是,把框架放在装有氧气和营养物质的玻璃罐里,在肾动脉、肾静脉和输尿管上连接管道,将人类干细胞输送到动脉和静脉里,并将新生大鼠的肾细胞输送到输尿管里,从而给整个肾的管道内部都铺上细胞层。

  经过十几天的培养,注入框架的人类干细胞生成了血管,大鼠肾脏细胞则生成了其他组织,不同类型的细胞都处于正确的位置上。

  在体外试验中,这个人工肾脏产生的尿量约为正常肾脏的1/3,从血液中清理废物的效率也比较低。移植到大鼠体内后,其工作效率进一步下降。奥特说,人工肾脏性能不佳的原因在于技术还不够成熟,可能还没有培育出成熟肾脏里所有类型的细胞。

  不过,它能够工作已经是巨大的成功。奥特认为,人工肾脏即使只具备部分功能也是很有意义的,许多病人是在肾功能降低到正常值的15%以下后才开始血液透析,如果人工肾脏的工作效率能达到20%,就可以使很多人免于透析之苦。此外,这项成果还有助于更好地理解肾的发育和自我修复机制。


  破解器官移植难题


  器官移植是一项伟大的发明,但供体器官一直严重不足。美国每年要进行1.8万例肾移植手术,而等待肾源的患者有10万人。在中国,患者更多,等待肾源的人也更多。这在很大程度上是因为器官捐赠的情况不理想,而且捐赠的器官有很多在技术上不适合移植使用。

  解决这个问题的一个思路是异种器官移植,即将动物的器官移植给人,其中猪是主要候选供体,因为猪的一些器官与人体器官在大小、结构和功能上非常相似。研究人员希望将转基因手段与克隆技术相结合,大量培育出转基因猪来提供器官。但猪和人类毕竟不同,一些在猪身上无害的病毒,通过器官移植转移到人身上之后,也许会带来新的疾病甚至更大的风险。这样的担心妨碍了相关领域的研究,就连曾经克隆出多利羊的英国罗斯林研究所,也因为投资方撤资而不得不于2000年中止了异种器官移植研究。

  困扰器官移植的另一个问题是排异反应。人体免疫系统会把移植过来的新肾脏视为异物,发起猛烈攻击。即使是至亲之间进行移植,仍有可能发生排异反应。所以,进行手术之前不仅要进行配型,还要给患者使用免疫抑制剂,以减少排斥的可能性;手术后为保证移植器官能够存活,可能还要长期进行免疫抑制。但这些措施又增加了其他的感染风险。

  用干细胞技术在体外培育器官的优越之处在于,它不但可以提供供体器官,还可以解决排异问题。从病人身上提取细胞,作为器官培育的“种子”细胞,不会导致排异反应。构成器官框架的胶原蛋白是一种“惰性”蛋白质,理论上也不会引起排异反应。如果将患病的器官取出进行框架重造,那么新器官的尺寸就是最优化的了。


  离实际应用还很远


  如果奥特及其同行的研究进展顺利,未来有可能出现这样的情景:医生提取尿毒症患者的细胞进行体外培养,为患者量身定做一个健康的新肾脏,他们不需要苦苦等待,也不会被排异反应困扰。

  目前,奥特的小组也已经开始在肺、心脏等器官上试验去细胞化的工艺,尝试组织再生。

  当然,就像对其他令人兴奋的医学进展一样,我们对此也应抱谨慎乐观的态度——相关研究只是在实验鼠身上取得了初步成功,离实际应用还很远。在几乎所有的医学基础研究领域,从鼠到人的过程都是非常难的。

  人工培育、移植重要器官,可能会拿动物的器官来当模子做框架,这会不会让一些人感觉不舒服,并引起所谓的“伦理争议”?

  其实,很多生物学和医学突破都伴着这样的争议,但多数情况下,实用主义都战胜了观念上的挑三拣四,试管婴儿就是一个很好的例子。


  来源:2013年5月1日出版的《环球》杂志 第9期


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