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肾移植术后腹泻研究进展

2012年11月16日 17:32 广东医学杂志   韩述岭 于立新阅读:425次
 

  尽管排斥反应仍然是肾移植术后观察处理的关键所在,但过去10年间抗排斥治疗的巨大进展使人们得以将视线转向其他术后并发症和副作用。在这些并发症中,以胃肠道并发症多见,且预后差[1]。这些胃肠道并发症包括腹泻、器官感染(如CMV感染)、术前已经存在的疾病复发(如憩室病),等等。其中又以腹泻的发生率最高[1,2]。本文就移植术后腹泻的研究进展情况作一综述。
  1腹泻发生的原因[1]
   腹泻在移植术后应用免疫抑制剂的患者中很常见,具体原因尚难以定论,其临床分类和检查因患者个体的病史、病程和其他因素不同而异。通常认为移植患者的腹泻与其他人群明显不同。目前认为,通常情况下有几种现象与腹泻的发生有关[1,2]。
  11上皮细胞转运上皮细胞转运的研究已经达到特定分子水平,实验研究可测定在没有电或化学梯度的小肠上皮的溶质移动率。小肠的主要功能是吸收营养,但其近端和远端吸收营养的能力有显著差异。结肠主要吸收水和电解质,避免腹泻的产生。盲肠通过阳离子通道吸收钠离子。近段结肠则同时吸收钠离子和氯离子,远端结肠和直肠为阿米洛利(一种利尿剂)敏感性的钠离子吸收。这些不同可能会对腹泻的发生产生微妙的影响。腹泻状态下,活性电解质转运增加而钠离子吸收减少。通常,腹泻状态下的转运异常分为渗透性和分泌性。虽然临床上难以明确区分,但Fordtran等[3]通过一系列设计完美的实验,对两者生理上的不同进行了详尽的区别。他们测量了两种腹泻患者排泄物的渗透压区别:①渗透性腹泻出现小肠腔内大量难以吸收的高渗液,与消化道黏膜形成渗透压梯度差,从而使水分进入肠腔;②分泌性腹泻,液体随肠道上皮细胞离子的异常转运进入肠腔,这种异常转运可能是炎症介质影响了上皮细胞黏膜顶部离子通道或离子泵的结果。Fordtran博士对腹泻患者排泄物中的电解质和容积渗透克分子浓度进行测量后得出结论:分泌性腹泻中,大便中的电解质引起渗透压的变化;而在渗透性腹泻中,则主要是大量的非电解质类高渗分子引起渗透压的变化。例如霍乱是一种分泌性腹泻,其中一种霍乱毒素作用于细胞间氯离子通道信使,阻断氯化钠的吸收,导致渗透压的变化,而它不影响钠-糖运输机制,在治疗中可以给予高渗的葡萄糖盐水。而乳糖酶缺乏是渗透性腹泻的一个典型的例子。缺乏乳糖酶时,乳糖通过小肠和结肠腔,渗透压的作用使上皮细胞内的水分进入肠腔,从而引起腹泻。乳果糖是一种人工合成的二糖,籍此原理,因缺乏相关酶的作用不能被人体吸收,而被作为一种缓释剂。
  12动力改变患者的特点往往是腹泻,表现为肠蠕动异常。事实上,已经证实某些特定的疾病状态下,肠蠕动减缓,而另外一些情况下,则蠕动加速。一些止泻药的作用机制就是改变肠蠕动时间,然而,临床医生尚不能对腹泻患者的肠蠕动的改变进行确证和量化,因而在证明肠动力学改变在腹泻发生机制中的作用目前进展甚微。
  13炎症炎症性腹泻被认为至少在一定程度上是由不同炎症介质对电解质转运的作用引起[4]。机械性扩张、副交感神经的作用和抗原提呈等都可以导致炎症介质的释放,如组织胺、5-羟色胺、前列腺素、腺苷和内皮素等,这些炎症介质可促进离子和水分的分泌增加。近10年来认为,细胞膜上的阻抗和通透性主要由细胞旁间隙和紧密连接的特性决定。细胞膜的通透性不再被认定为是稳定不变的,而是一个动态过程,受肠腔和上皮细胞的特定条件影响。特定的蛋白质组成紧密连接,带状粘连和桥粒。这些分子受第二信使、激素、腺苷和营养物质的调节,反过来也影响细胞间通道。
  14其他多种因素对腹泻发生的相互作用像以前证明的一样,单纯的渗透性或分泌性异常等往往都不足以完全解释腹泻的发生。目前的解释尚不完善[5],更加完善的解释至少要包括特殊营养物质的吸收障碍、病态细胞综合征、上皮细胞增殖异常等。
  141吸收障碍[1,5]营养吸收障碍能够通过几种不同的途径引起腹泻。不被吸收的营养物质引起渗透性腹泻。胆盐和长链脂肪酸如在回肠内不被吸收,到达结肠时就会刺激分泌。小肠吸收面积的减少也会导致腹泻。结肠短链脂肪酸转运的调节作用现在被认为是维持液体平衡的重要因素之一,因短链脂肪酸在结肠迅速吸收的同时,钠离子和水也被吸收,重碳酸盐则被分泌。然而,结肠的不同区域对短链脂肪酸的吸收各有侧重,结肠上皮短链脂肪酸的浓度梯度已经被证明至少通过两种独立的机制调节结肠的液体转运,降低细胞内pH值和促进钠离子的吸收。短链脂肪酸浓度梯度的降低理论上会减小结肠保持水分的能力。患溃疡性结肠炎和其他结肠炎症的患者结肠腔内短链脂肪酸的浓度都有明显的下降,对此是一个证明。
   142病态细胞综合征病态细胞综合征[3]是指上皮细胞受毒素或炎症介质的影响而退化但并没有死亡的一种状态。溃疡性结肠炎患者的肠道上皮细胞可能就有这种病态细胞,因为它们不能以正常的方式吸收钠离子或分泌氯化物。
  143上皮细胞增殖异常肠道上皮细胞隐窝与绒毛之间的上皮细胞的比例改变可能会影响到转运机制。分子标记的应用证明绒毛上的成熟上皮细胞对大多数的吸收有调节作用,而隐窝内的未成熟上皮细胞调节分泌。结果是细胞更新率的任何变化会影响未成熟细胞与成熟细胞的比例,从而影响离子的转运。正常情况下,细胞由隐窝迁移至绒毛需4~5 d,确保肠道上皮细胞的持续更新。如果此过程发生变化,便会对肠道的分泌和吸收产生影响。
  144旁分泌-免疫-神经-内分泌系统影响腹泻的最重要的因素之一为旁分泌-免疫-神经-内分泌系统[3,4],它或许能更准确的解释腹泻时胃肠道的变化,来自旁分泌、免疫、神经和内分泌系统的生物信号相互作用,对其产生影响,但具体很复杂,尚有待进一步研究。
  145抗炎药物相关性腹泻肠道菌群的变化是抗炎所致腹泻的最明显的解释之一。实际上,抗生素应用与C.difficile小肠结肠炎症关系密切。由于抗生素的广泛应用,术后约50%应用抗炎治疗的患者出现C.difficile相关性腹泻。然而,这些患者出现腹泻的机制可能比想象的更加复杂。
  15肾移植术后腹泻的特异性病因通常认为肾移植患者出现腹泻的病因除了上述因素外,还与应用免疫抑制剂直接相关。免疫抑制剂能诱发细胞因子大量释放,导致腹泻,但减小其剂量会使急性排斥反应的发病率增加。因而有必要全面量化评估通常应用的各种免疫抑制剂的潜在的致腹泻性。但这项工作很困难,受很多因素的影响,如研究人群的特征和这些副作用被报道的时间界线等。虽然如此,通过对大多数临床实验中腹泻的报道总结,可发现其与如下因素有一定的相关性[2,4~6]。
  151药物的特殊毒副作用实验显示,应用MMF较硫唑嘌呤的腹泻发生率高,他克莫司与环孢素相比,导致腹泻的发病率几乎是后者的两倍。最近的报道[6]显示sirolimus导致腹泻的发病率是硫唑嘌呤的两倍多。研究结果显示腹泻的发病率呈现增高的趋势。
  152剂量的影响如果一个既定因素能够引起腹泻,那么人们都希望看到他们之间的剂量依赖关系,美国和三大洲进行的MMF研究证实剂量与腹泻发病率之间具有相关性。最近的一项研究[6]显示,麦考酚酸的血药浓度在不同的范围内时,其致腹泻性也表现出明显的剂量相关性。
   153药物的相互作用移植患者术后经常联合应用免疫抑制剂来减少毒副作用和增强疗效,这种应用会增加腹泻的发病率,他克莫司联合应用骁悉片(MMF)或硫唑嘌呤,较单独应用MMF而言,虽然排斥反应的发病率明显降低,但腹泻的发病率却显著增高[6]。
  154药物途径腹泻的产生可能受药物应用途径的影响。最近,一项口服应用MMF与静脉应用MMF的双盲实验研究显示,静脉用药者腹泻的发病率有轻微的升高,可能与静脉用药血药浓度偏高有关,同时表明用口服用药的方法来降低腹泻发病率是没有必要的。这也支持MMF的致腹泻作用是系统性而非局部性的假说。
   2移植术后腹泻的预防和治疗
  21预防尽管移植患者术后腹泻的发生能否预防的问题尚存争论,目前仍有一些普遍接受的预防措施。预防性应用抗生素,尤其是预防沙门菌的感染;预防性应用抗病毒药物,如阿昔洛韦等,主要是预防巨细胞病毒及其他病毒的感染。这些措施可预防因感染所致的腹泻。环孢素本身有驱虫功效,没有应用环孢素的患者要应用驱虫药物,尤其是那些术前有过寄生虫感染的患者。腹泻患者要注意早期检测有无肠道类圆线虫属感染,如果检查结果提示感染,则尽早应用噻苯达唑(抗蠕虫药)[5,7]。
  22治疗腹泻的治疗首先要明确病因,恰当的治疗措施是以明确的诊断为基础的,然后采取标本兼治的原则。感染经常会出现腹泻,所以在考虑为药物副作用之前首先要排除感染因素。对于感染引起的腹泻,首先要进行粪常规检查或内窥镜/组织活检来确定感染的原因。无法将特定症状归属于特定原因所致,则必须对患者进行严格的检查,尽管任何外科检查操作过程都可能引起感染,导致出现更加严重的并发症。移植手术由于应用大剂量的免疫抑制剂,此问题尤为突出。免疫抑制剂本身副作用所致的重症腹泻,如果明确对患者有益,且不明显增大患者出现急性排斥反应危险的情况下,可选择减量或暂时的停用免疫抑制剂[6],减小骁悉片或硫唑嘌呤的剂量能够显著降低腹泻的发生率[5,6]。
   3结语
  腹泻是肾移植术后常见的并发症之一,发病率高,治疗不及时会导致其他严重的并发症,甚至关系到手术的成败;发病机制复杂,确切机制尚难定论,有其相对于普通腹泻的特殊性,难于预防及治疗,尚有待进一步研究,以掌握更简洁的预防和治疗措施,提高患者的生活质量。

参考文献
    1Sellin JH. The pathophysiology of diarrhea. Clin Transplantation, 2001, 15(supplement 4):2
    2Peter JM. Kidney transplantation. Harcourt Asia: W.B.Saunders Company, 2001.476~481
    3Fordtran JS, Santa ana CA, Morawski SG, et al. Pathophysiology of chronic diarrhea: insights derived from intestinal perfusion studies in 31 patients. Clin Gastronenterol, 1986, 15:477
    4Rubin RH. Gastrointestinal infectious disease complications following transplantation and their differentiation from immunosuppressant-reduced gastrointestinal toxicities. Clin Transplantation, 2001, 15(Suppl 4):11
    5William F, Owen JR. Dialysis and transplantation. Harcourt Asia: W.B.Saunders Company, 2001. 605~606
    6Pescovitz MD, Navarro MT. Immunosuppressive therapy and post-transplantation diarrhea. Clin transplantation, 2001, 15(Suppl 4):23
    7Valle MC, Martinez LC. Viral agents related to diarrheic syndrome in kidney transplanted patients. Medicia-(B-Aires), 2001,61(2):179
    (收稿日期:2002-10-18)

   韩述岭,男,硕士。主攻方向:器官移植;
  于立新,教授,博士生导师,硕士生导师。主攻方向:器官移植诊疗新进展
  第一军医大学南方医院肾移植科(广州 510515)


稍新:肾移植术后腹泻的原因分析及治疗
早前:肾移植术后非感染性腹泻的观察及护理