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腹泻对肾移植受者TAC血药浓度的影响

2012年11月16日 17:24 中山大学附属第一医院器官移植科   滕立臣 王长希 陈立中等阅读:511次
 

摘要
  目的:观察腹泻对肾移植受者他克莫司谷浓度的影响,并探讨其发生的可能原因和机制。
  方法:观察了肾移植术后出现腹泻的患者27例,在他克莫司和环孢素治疗组中分别有20例和7例。观察了围腹泻期药物剂量及谷浓度变化,并进行了与腹泻相关病原学检查。
  结果:在腹泻期间分别有15例(75%)和2例(28.6%)患者他克莫司和环孢素谷浓度明显升高。通过抗感染、减低霉酚酸酯剂量及止泻等综合治疗,腹泻治愈,他克莫司谷浓度在腹泻愈后3~17 d内下降至治疗范围。
  结论:腹泻是引起他克莫司谷浓度升高的重要因素。腹泻期间应适当减低他克莫司剂量和密切监测他克莫司谷浓度变化。


  他克莫司(tacrolimus,Tac)是一种强有效的免疫抑制剂,目前已广泛用于肾移植术后的抗排斥治疗。与其他药物相比,因其脂溶性强,个体生物利用度差异大,过低可能导致急或慢性排斥反应,而过高可能引起神经毒性、肾毒性和高血糖,所以维持其谷浓度在治疗范围内有着极其重要的意义。导致个体间和(或)个体内血药浓度差异的因素较多,如药物间的相互作用、肝功能不全、血清蛋白、种族和饮食差别等。腹泻在肾移植受者中较为常见,而腹泻发生后必然影响胃肠道的代谢和吸收功能,通常认为可降低血药浓度,因其通过消化道的时间缩短,然而我们通过临床观察发现腹泻是Tac血药浓度升高的重要因素之一。本文选择了2007年12月~2009年5月于我院接受肾移植术或术后随访的患者,回顾性分析了腹泻对Tac血药浓度的影响,以便为发生腹泻的受者合理调整Tac剂量提供依据。

对象和方法

  观察对象  为2007年12月~2009年5月于我院接受肾移植或术后随访的肾移植受者,根据被观察者所采用的免疫抑制方案不同分为Tac+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)方案组和环孢素+MMF+Pred方案组,选择其中发生腹泻者进入本观察,男性16例,女性11例,年龄6~61岁,平均36.6岁。如果患者曾使用地尔硫卓、维拉帕米、红霉素、抗真菌药物和肝功能异常者等对Tac血药浓度有显著影响的药物,则不进入本观察。

  观察项目  记录患者的体重;发生腹泻受者在腹泻前l周、腹泻期间和腹泻痊愈后直至Tac血药浓度达治疗范围(5~10 ng/m1)的Tac剂量及其血药浓度、环孢素浓度及其剂量、腹泻持续时间、血药浓度恢复时间、大便常规、大便涂片、大便培养+药敏试验、新鲜粪便轮状病毒抗原检测、肝功能和肾功能的实验室检查结果、血红蛋白及腹泻的治疗方法和结果。

  腹泻的判断标准  大便为水样或糊状,每天≥3次,连续≥2~4d为轻度腹泻,连续>15~7d为中度腹泻,连续>7d为严重腹泻。51。

  统计分析  略

结果

  肾移植术后腹泻发生的情况  本组病例中共有27例发生腹泻,发生率为8.2%(27/331),其中在Tac+MMF+Pred方案组有20例,环孢素+MMF+Pred方案组有7例。23例(85.2%)腹泻发生于术后6个月内,其余4例(14.8%)腹泻发生在术后6~72个月。

  腹泻对Tac浓度水平的影响  在Tac+MMF+Pred方案组有15例(75%)发生明显的Tac谷浓度升高(12.5~28 ng/ml之间,平均19.7 ng/m1),而在腹泻发生前Tac谷浓度维持在4.5~9.1 ng/ml之间,平均7.4 ng/ml(表1);腹泻发生后第2~4d即出现谷浓度升高,Tac剂量减低[由0.09~0.22mg/(kg·d)逐渐减至0.02~0.05 mg/(ks·d)]后,Tac谷浓度仍明显高于治疗范围(5~10 ng/m1)。不同程度的腹泻引起Tac浓度升高的发生率及浓度升高的持续时间在本组病例中无明显差异(P>0.05)(表2)。

  腹泻对环孢素浓度水平的影响  环孢素+MMF+Pred方案组中腹泻患者中有2例(28.6%)环孢素谷浓度升高(224.7和362.4 ng/ml,平均278.8 ns/na),腹泻后升高的环孢素谷浓度在减低剂量[0.4和0.8 mg/(kg·d)]2d后复测降至低于治疗范围(116.7和126.6 ng/m1)。经调整剂量后环孢素谷浓度分别于升高后4和5d稳定于治疗范围(150~200 ng/m1)。

  腹泻相关病原学的实验室检查结果  各项病原学检查的阳性率均较低,见表3。

  腹泻的治疗方法及疗效  首先分析是否为抗排斥药物所致的继发性腹泻,然后根据病原学实验室检查结果采取相应措施:对粪便白细胞阳性者以抗感染治疗为主,辅以止泻、减少MMF和Tac剂量,而对于病原学检查为阴性者则给予减少MMF和Tac剂量和止泻药物,对所有腹泻患者均暂禁食、维持水、电解质平衡和营养支持治疗。经上述治疗后腹泻持续3~10d(平均4.8d)后大便次数及性状恢复正常。所有被观察病例经长期随访均未发生排斥反应。

讨论

  腹泻的原因很多,包括免疫功能被降低后导致的真菌、细菌或病毒的机会性感染;免疫抑制药物或伴随服用的其他药物直接引起,其中最常见的是MMF引起的腹泻。在本组病例中也观察到病原学检查结果阳性者所占的比例较小(轮状病毒抗原阳性率仅为14.3%,大便常规白细胞阳性率为33.3%),对这部分患者抗感染治疗疗效显著,而对于病原学检查结果为阴性肾移植受者,减低MMF剂量在治疗腹泻方面能取得满意疗效。无论是动物实验还是临床观察都表明Tac+MMF+Pred免疫抑制方案的腹泻发生率明显高于MMF+环孢素+Pred方案。可能的原因是MMF的活性代谢产物霉酚酸的药-时曲线下面积前者高于后者,并且环孢素能抑制MMF的无活性代谢产物霉酚酸和葡萄糖苷酸霉酚酸酰基葡萄糖苷酸的胆汁排泄,降低霉酚酸及其代谢产物通过肝肠循环引起的肠道损伤。
  关于Tac谷浓度升高是腹泻的因还是果,存在一些争论,理论上推测可能正是由于Tac谷浓度升高引起了腹泻,但通过观察上述病例我们发现了其共同的特征:(1)在腹泻出现前Tac的谷浓度正常或偏低;(2)在腹泻出现后1~2d Tac谷浓度均明显升高;(3)单纯的减低Tac剂量并不能有效地缓解腹泻,需同时联合减低MMF剂量方可取得显著疗效;(4)虽然不断降低Tac剂量,但只有在腹泻治愈后Tac浓度才非常缓慢的回落至治疗范围,而在环孢素组者减低剂量后却很快使环孢素谷浓度降至低于治疗范围;(5)同期观察的Tac浓度较高的病例并未出现腹泻症状;(6)腹泻期间与腹泻前相比患者的血红蛋白水平无明显升高,可能为腹泻后经过及时补液治疗,因而没有出现明显的血液浓缩,故血红蛋白水平不是Tac谷浓度变化的直接因素。因此我们认为腹泻是Tac谷浓度升高的直接原因。除肾移植患者外,以往的报道也表明在肝移植患者及胰-肾联合移植患者在出现腹泻期间同样表现出Tac谷浓度的升高,并且在年龄和性别方面没有发现差异,我们发现各种病因(包括轮状病毒、细菌或MMF等)导致的腹泻均可以引起Tac浓度升高,表明腹泻期间Tac浓度升高并非个别现象,推测其发生可能有着共同机制。
    关于腹泻导致Tac谷浓度升高的机制,目前尚未有定论,但多数学者的观点认为与Tac的代谢和吸收机制有关。目前已知参与Tac在人体内代谢和吸收的主要是细胞色素P450酶系(主要是CYP3A)和p-糖蛋白(p-Gp)。CYP3A亚家族在肠道表达的主要是CYP3A4和CYP3A5,在肠道它们主要在临近微绒毛缘的绒毛顶部细胞,与药物的首过清除有着密切关系。p-糖蛋白是一种ATP依赖的细胞膜转运蛋白,可以将细胞内和脂质双层内的药物和毒物泵出细胞外,与药物的首过清除有关,能减少药物的吸收和增加药物的排泌,p-糖蛋白在胃肠道表达的特点是在胃部最低,然后沿着肠道的走行表达逐渐增高,在结肠最高。腹泻可导致小肠上皮细胞破坏,特别是绒毛顶部的细胞,CYP3A4和CYP3A5的表达或活性降低或被破坏。持续的腹泻会引起肠道黏膜特别是远段肠道黏膜完整性的广泛破坏,根据p-糖蛋白的分布特点,它也严重破坏了该部位的p-糖蛋白及其功能。此外,Tac在十二指肠形成的代谢产物量最高,自此沿肠道走行递减。有学者认为浓度升高的原因是腹泻时小肠部对Tac的分解作用减弱所致。虽然从表面上看腹泻时Tac经肠道转运的时间缩短,肠道吸收应减少,但实际上可能通过上述机制使得Tac血药浓度升高,生物利用度增加。
    我们对同期以环孢素方案抗排斥治疗的肾移植受者的观察表明,仅有2例在腹泻期间环孢素谷浓度升高,但与Tac治疗组相比,其发生率明显较低。也有报道称腹泻可引起环孢素谷浓度水平降低。而我们发现在减量后环孢素谷浓度迅速低于治疗范围,因此我们推测虽然环孢素和Tac同为钙调神经蛋白抑制剂,但腹泻对它们代谢过程的影响却不同。限于本观察中环孢素组发生腹泻和血药浓度升高的例数较少,其明确作用尚需进一步观察。
    综上,我们的观察表明腹泻是Tac浓度异常升高的重要因素,为了避免浓度过高引起相关毒性,在腹泻期间应增加监测血药浓度的频率和适当调低Tac剂量,在腹泻出现后尚未有浓度检测结果前,建议预防性减小Tac剂量,减少为腹泻前剂量的1/2~2/3为宜,以后则根据腹泻病情的转归和浓度监测调整剂量。对于腹泻导致Tac浓度异常升高的规律及其确切机制尚需大样本的深入研究。

参考文献  略

来源:《肾脏病与透析肾移植杂志》 2009年10月 第18卷第5期


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