普乐可复和环孢素的不同之处简介

2009年2月21日 11:38 肾友网   肾友网阅读:319次
 

  白介素—2合成抑制剂普乐可复和环孢素,也常被一般归类为钙调素抑制剂,仍是预防器官移植患者同种移植物排斥反应的基础免疫抑制剂。总体来看,普乐可复和环孢素1年移植物和患者存活率相似。然而普乐可复主要的优势是急性排斥反应发生率低,严重程度也较轻。两者的另外一个重要区别是普乐可复可以逆转在应用环孢素(传统制剂获微乳化制剂)时产生的耐激素急性排斥反应。治疗浓度的普乐可复既可抑制Naïve也可抑制Primed细胞毒性T淋巴细胞,而环孢素仅能抑制前者。这一作用机制可以解释为何在一组免疫球蛋白G过去是阳性,而现用流室细胞仪检测T淋巴细胞交叉配型为阴性的尸肾移植同样条件的患者中,用环孢素治疗的2年移植物存活率远比普乐可夫差,分别是50%和75%。
  普乐可复和环孢素有关非肾功能的安全性指标方面有明显差异,如普乐可复比环孢素(传统制剂或微乳化制剂)较少诱发高血压、高血脂、牙龈增生和多发症。虽然已证实两者均合并一定程度的肾脏损伤,一向在英国Cardiff医院进行的大型单中心研究显示普乐可复的患者有较好的肾功能。从该项研究的3年随访结果来看,普乐可复组的血肌酐水平优于微乳化环孢素组(124μmol/L vs 158μmol/L)。另外普乐可复治疗的尸体肾移植患者随访3年使得GFR(肾小球滤过率)达到77%,而微乳化环孢素则为50%。
  普乐可复和环孢素相同的作用模式
  虽然普乐可复和环孢素结构上没有相似性,但两者具有相似的细胞作用机制,而普乐可复在分子水平的作用强度比环孢素强10—100倍。进入细胞以后,两者与各自的细胞亲和素结合;环孢素与环孢亲和素结合,普勒可复与FK506结合蛋白FKBP—12和FKBP—52受体结合,后者是一种糖皮质激素受体复合物。免疫亲和素是一类高度保守的蛋白,可能参与蛋白质折叠。药物—免疫亲和素复合物与神经钙蛋白酶结合并抑制其活性。神经钙蛋白酶是一种在所有哺乳类动物组织中普遍存在的钙/钙调素依赖的蛋白磷酸酶。该化合物阻断了T细胞中钙依赖的信号传导途径。环孢素和普乐可复通过抑制神经钙蛋白来干预各种有关细胞因子基因转录核因子,如胞浆内的活化T细胞核因子(NF—ATc)亚单位。它还拮抗转录因子、cAMP反应基团结合蛋白(CREB)和其假设的DNA结合位点CFE的交互作用,从而抑制cAMP介导的转录过程。抑制神经钙蛋白的结果是早期T淋巴细胞活化基因转录被抑制,影响IL—2和其他细胞因子如IL—3,IFN—γ和TNF—α生成。普乐可复细胞内作用模式图见Slide 1 。
  普乐可复和两种不同剂型的环孢素显示出不同疗效和安全性。出现这种差异,一种假设是普乐可复诱导的免疫抑制作用可能是通过神经钙蛋白抑制/阻断NF—AT的途径。事实上,普乐可复还可以阻断其他T细胞激活途径包括细胞因子受体表达和细胞因子对靶细胞的影响。上述和另外的作用机制也许可以结识普乐可复在临床应用中疗效和安全性与环孢素的不同之处。
  普乐可复和环孢素作用的不同之处 
  过去数十年中,由于分子生物学和免疫学的进展,对急性和慢性排斥反应进程的各个相关因素有了认识,因此现在对器官移植后免疫学因素的理解也逐步加深。大量体内和体外试验目前除了着力于进一步研究和比较普乐可复和环孢素通过神经钙调蛋白抑制途径,对体液免疫和细胞免疫产生影响的不同作用机制以外,还研究他们与联合使用的其他免疫抑制剂可能产生的药物相互作用。最近的一些研究发现普乐可复和环孢素具有不同的作用机制[Slide].同时也试图解释有关临床应用的区别。以下是简要地说明。
  抗体形成以及它对移植后长期结果影响(M.L.Rose,详见作用机理系列第二章
  移植后直接针对HLA抗原和非HLA抗原形成的抗体已经证明与慢性移植物血管病变有关。第二章将着重阐述普乐可复和环孢素(传统制剂和微乳化制剂)在体液免疫反应中他们的靶抗原和不同的效应。这种机理上的差异,可以解释目前许多临床试验报道的普乐可复可以降低慢性排斥反应的发生率。
  活化T细胞的凋亡(K.Migita 等,详见作用机理系列第三章)
  移植后通过凋亡的途径(程序化细胞死亡)不仅抑制供者抗原特异性T细胞反应(如通过抑制IL-2)而且与供者抗原刺激T细胞的凋亡被认为是促进移植物耐受的可能机制。文章还讲述了IL-2合成抑制剂单独或与其它免疫调节剂一起造成凋亡的可能性。普乐可复上述途径的差异,支持了较少严重排斥反应发生的临床结果。
  ATP结合cassette蛋白系列(T.van Gelder.详见作用机理系列第四章)
  疏水性复合物包括普乐可复和环孢素在穿越生物膜的转运时受p糖蛋白的调节,后者是一种ATP结合cassette蛋白家族。转运蛋白的表达和上调可能依赖周围的药物浓度。然而,当多种复合物一起出现时,其中最具亲和力的复合物相互作用的潜在关联性。文章归结出普乐可复合环孢素对P糖蛋白表达和功能的不同差异显示普乐可复的临床又是如降低的排斥反应等。而普乐可复和环孢素对MPA在肝内再循环的不同作用,揭示了普乐可复可并用较低剂量的霉酚酸酯(MMF)。 
  移植物内IL-10mRNA的表达(H.Jiang 等,详见作用机理系列第五章)
  IL-10起初被归类为抗炎(免疫抑制)细胞因子。然而,后来有报道揭示移植物内的(IL-10mRNA水平上调与人肾移植后急性排斥反应的相关性密切(p=0.0001),从而强调了这种细胞因子的多效性。在作者的系列的报告中发现在啮齿类动物模型中,急性排斥反应进展期的移植物内伴有IL-10mRNA的表达。有分别用普乐可复和环孢素(纯制剂)缓解正在进展的急性排斥反应的研究,发现普乐可复可以抑制IL-10和IL-10介导的细胞毒性淋巴细胞浸入移植物,二环孢素则无上述作用。
  免疫耐受诱导(S.Metcalfe,详见作用机理系列第六章)
  移植研究最终的目标是达到供者特异性耐受。如果用短程单克隆抗体阻断T细胞的CD4和CD8共同受体信号,小鼠接受不同主要组织相容性复合物(MHC)的移植物可产生耐受。但人移植物的免疫应答则更为复杂。在临床实施诱导免疫耐受的兼容性需要仔细评估。鉴于此,在小鼠心脏移植动物模型中,研究了普乐可复合单克隆抗体以及环孢素和单克隆抗体的联合使用情况,先是两者有明显差异。
  其他不同的作用机制 
  上面提到两种免疫抑制剂的不同的作用机理仅是一部分,其他不同的作用机理将在后续的不同章节中详细阐述,这里将其重点论述,总结如下:
  细胞因子作用模式
  普乐可复抑制由IL-2诱导的CD4+T细胞产生的IL-5和由IL-2何IL-7刺激的T细胞增脂,而环孢素则无上述作用。虽然两者都能抑制细胞因子的生成,但是环孢素对细胞因子介导的T细胞活化几乎没有作用。普乐可复还可以一直搞亲和独得IL-7受体的表达,与此相反,环孢素则无此作用。另外,据报道普乐可复比环孢素更能有效地降低肾移植稳定患这种IL-2促使T细胞的产生量。这一结果提示普乐可复的某些作用途径是与环孢素完全不同的。
  糖皮质激素受体复合物
  普乐可复和环孢素对糖皮质激素受体(GCR)复合物和GCR复合物的信号传导途径有不同的效应。正如上面提到的,FKBP-52可与细胞质内的GCR复合物结合。当细胞遭遇糖皮质激素时,激素与GCR复合物结合并将GCR释放出来。游离GCR转运到细胞核内并且与基因调节区内的糖皮质激素反应素结合或调整其与其他转录因子的结合,如AP-1,信号传递信使和转录(STAT)活化因子。另一方面,游离的GCR可抑制其他转录因子如核因子-κB的活性。上述所有的细胞因子通过基因调节在激活免疫反应活性和移植物排斥反应中起重要作用。普乐可复通过与GCR符合五种FKBP-52结合后,可以改变各种因子相互间作用的亲和力,在较低激素浓度时使GCR时释放,从而达到节省激素的效应;或在激素缺失时释放GCR,产生拟激素效应。这也许可以解释用普乐可复治疗的患者更可能采用不含激素的免疫抑制方案。
  转移生长因子-β
  普乐可复和环孢素对TGF-β一种多效性和多功能的细胞因子表达的不同作用是研究的热点。虽然有人认为普乐可复可以诱导TGF-β的过度表达,绝大多数的研究正是在临床治疗的浓度范围内,环孢素(传统制剂和微乳化制剂)可以升高移植患者中TGF-β的水平,而普乐可复则没有类似的作用。而且。与环孢素不同,普乐可复还有前在移植TGF-β1型受体的信号传导的作用。
  普乐可复和环孢素对TGF-β的效应不同非常重要,因为TGF-β水平的升高与一些不良反应有关,包括纤维化,引起动脉硬化和慢性肾移植物失功,事实上,最近的两项实验证实普乐可复的潜在致纤维化性比微乳化环孢素少。从人以植物中分离出的肾小球以及缺血再灌注损伤的老鼠模型中,发现普乐可复显著减少金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-1)mRNA表达。相反,环孢素则可增加TIMP-1的表达。因为TIMP可以抑制金属蛋白酶β(一种用来降解多于胶原的酶),TIMPSmRNA表达上调被认为是加速前期纤维化的因素,导致胶原增加堆积。因此可以推测,用普乐可复的患者有慢性排斥反应发生率降低的趋势,这至少部分是因为普乐可夫和环孢素对细胞外胶原聚集和纤维化基因调控相反的不同作用。
  TGF-β水平的升高也于高血压和高血脂有关。高血压和高血脂是移植后心血管疾病重要的危险因素,是肾移植后常见的死亡原因。需要有对照性的实验评价普乐可夫和环孢素就TGF-β的不同表达产生不同的安全性指标。最后,TGF-β也许与牙龈增生和多毛症有关。这些不良反应也会导致移植患者的顺应性差,增加排斥反应的危险。当然上述的发现还需要进一步证实。
  凝血酶原合抗凝血酶原效应
  有报道发现从健康志愿者中提取出来的血小板用环孢素与处理过后,经血小板促效剂刺激后聚集增加。健康志愿者给予单剂量环孢素产生同样的影响。肾移植受者经环孢素治疗后血小板也一样产生高聚合性。在该研究中,血小板聚合效应在环孢素峰值浓度时最明显,虽然在环孢素谷值浓度时血小板的活性也明显增加。从环孢素转化用为硫唑嘌呤后,血小板聚集有下降的趋势,这意味着环孢属使血小板消耗增加。在体外的血小板中加入普乐可复(浓度15ng/ml),血小板对促进剂的刺激反应性明显降低。体内和体外试验证实在高选择性血小板聚集模型中,普乐可复又抗血栓形成的作用。而且,普乐可复治疗患者的血样体外的血小板血栓形成少于环孢素治疗的患者。一般来说,血小板血栓形成的减少有利于预防同种移植物血管病变和动脉粥样硬化。
  对骨矿化作用的影响 
  移植患者移植后骨质缺少导致骨质疏松是严重的并发症,它将激发自我性骨折和活动障碍,生活治疗降低。在动物和人体试验中,环孢素可引起严重股指丢失。一项实验中,环孢素可显著降低大鼠股骨的骨质密度(BMD),而普乐可复仅轻度降低BMD64。而且环孢素还增加尿液中脱氧吡啶啉的排泄,后者是骨吸收的特异指标,而普乐可复则没有这一作用。胰肾联合治疗的患者中再避免骨质丢失方面,发现普乐可复维持治疗比为乳化环孢素更好。在该项随机研究中,用普乐可富足的病人腰椎和股骨颈的BMD显著比微乳化环孢素高(P<0.05)。综上所述,可能由于IL-2合成抑制剂对移植后骨质减少的作用不同,移植术后食用普乐可复更好。
  尽管普乐可夫和环孢素抑制神经钙蛋白酶从而抑制IL-2转录,如上引言所述普乐可复具有较强的免疫抑制疗效,因此提示普乐可复比环孢素具有更广泛的免疫调节功能,有利于移植物的耐受。普乐可复一个主要的特性是抑制活化的T细胞功能,环孢素则没有这个作用。而且已经证明两者在细胞因子表达模式和细胞因子受体中的差异性,这种差异在分子水平上解释为什么普乐可复维持免疫抑制治疗有较好的观察结果。两者疗效方面差异的解释也适用于两种药物安全性参数之所以不同的解释。上述综述只是就已经报到的这两种鸡出免疫抑制剂不断出现的不同机制进行分析,也可能解释为什么两者临床上观察到的疗效和安全性有差异。


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