肾移植–术后门诊复查(2)——免疫抑制剂浓度监测

2009年2月21日 11:26 肾友网   肾友网阅读:619次
 

一、免疫抑制治疗概述

  近年来,肾移植的成功率逐渐提高,外科技术日臻成熟,并发症的发生率也逐渐减少,但是移植物的排斥反应仍然是肾移植后移植物失功及病人死亡的重要原因。有效控制排斥反应的发生便成为提高移植成功率的关键。尽管目前免疫抑制剂的应用方案不尽相同,但其目的是一致的,都是为了能获得尽可能长的移植物存活时间和减少免疫抑制治疗所带来的严重并发症及副作用。
  免疫抑制剂的临床应用历经了3个阶段,即硫唑嘌呤+强的松阶段、抗淋巴细胞球蛋白阶段和环孢素A阶段。环孢素A是目前世界上应用最为广泛的免疫抑制剂。此外,又有一大批新型免疫抑制剂问世,如霉酚酸酯、单克隆抗体等等。免疫抑制治疗正朝着高特异性、低毒性的方向发展。
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二、为什么要监测免疫抑制剂的血药浓度 [/b]

  免疫抑制剂可以有效的抑制肾移植术后的排斥反应,明显提高移植器官的存活率。但由于免疫抑制剂的血药浓度和其抑制作用的强度相关,也和对肾脏、肝脏的损害相关;免疫抑制剂的毒性反应与器官移植排斥反应在临床表现上有相似之处,不易鉴别;同时由于免疫抑制剂的治疗窗窄,体内代谢过程存在较大差异,存在年龄、体重、胃肠道功能、遗传因素、环境因素和药物间的相互作用等诸多因素均可以影响药物的代谢,因此,定期监测免疫抑制剂血药浓度有重要意义,有利于提高移植器官的存活率,减轻不良反应。就肾移植而言,免疫抑制剂浓度监测主要是指环孢素A、FK506的浓度监测。

[color=Red]影响免疫抑制剂浓度的因素

  (一)疾病:
  1、消化道疾病,特别是腹泻及呕吐影响药物的吸收,而服用免疫抑制剂者约有4%可能发生腹泻及呕吐,严重者需改为静脉给药。便秘可使免疫抑制剂浓度增加。
  2、肝脏疾病时免疫抑制剂的吸收率由无肝病时的30%左右降至12%。
  3、尿毒症及胆汁分泌障碍时吸收率也会下降。

  (二)年龄:
  儿童对免疫抑制剂的代谢比成人要快,一般是成年人清除水平的两倍左右。

  (三)食物:
  食物可致免疫抑制剂的生物利用度改变,一般说来,免疫抑制剂与食物共进可显著提高血药浓度。因此,我们通常要求在饭后2小时内服用免疫抑制剂。由于新山地明是微乳化的环孢素,吸收不受食物影响。所以服用新山地明的患者可以不受进食的限制。

  (四)透析:
  常用的免疫抑制剂,如环孢素A、FK506、骁悉等,分子量大,蛋白结合率高,脂溶性强,分布容积大,透析对药物清除率小,无需调整剂量。

[color=Red]免疫抑制剂浓度监测的方法
  合理的免疫抑制剂浓度监测监测方法应能较好的反映免疫抑制剂的药代动力学变化,使得医生能够根据监测结果方便的进行药物剂量的调整,并且在不增加排斥反应的情况下使其毒副作用尽可能的降低。由于环孢素A是目前世界上应用最为广泛的免疫抑制剂之一,在使用环孢素过程中面临的一个挑战是在狭窄的治疗窗中产生足够的免疫抑制作用,并将不良反应的风险降至最低。这一挑战提高了治疗期间药物监测在移植受者环孢素治疗中的重要性。目前的监测方法大致有以下三种:

  一、谷浓度(C0)监测
  传统的环孢素A浓度监测方法,即在服药前半小时抽血测血药浓度。该方法已经沿用了数十年,积累了丰富的经验。但随着时间的推移,其弊端也逐渐暴露出来,主要表现在:(1)与环孢素A的药物暴露量(AUC)相关性不强;(2)不能准确反应患者个体间的变异性;(3)不能精确的监测环孢素A吸收的速率、程度和变异性;(4)不是临床疗效的准确预测指标。然而受各种客观条件的影响,到目前为止,世界上绝大多数移植中心仍采用C0作为环孢素A的常规监测方法。
  二、药物暴露量(AUC)监测
  药物暴露量,又称为浓度-时间曲线下面积(area under the concentration versus time curve,AUC),研究表明其是一个非常敏感的预测急性排斥反应和1年移植物存活率的指标。但这种方法需要在给药后取多个血样。因此,AUC监测方法从根本上来说是一个复杂的过程,不仅因为繁杂的步骤,还受限于与取样和分析相关的费用因素。所以,到目前为止,该方法还未应用于临床,仅在特殊情况下作为对其它监测方法的补充。
  三、服药后2小时浓度(C2)监测
  虽然环孢素AUC是一个非常出色的指标,但由于较差的可行性而使其应用受到限制。于是人们试图寻找一种简捷而又具有AUC优点的方法。不久前,前瞻性试验得到的数据已足以支持一种新的监测环孢素A水平的方法的应用。这种新的监测方法,被称为C2监测法。即在早晨给药后2小时抽血测血药浓度。C2与AUC具有高度的相关性,与C0相比,能够降低急性排斥反应的发生率、减轻排斥反应的严重程度、减少急性肾功能不全的发生率。
  在罗马举行的第18届世界移植大会上,专家集体推荐用C2代替传统的C0监测方法。在国外,许多大的移植中心已经开始将C2作为移植术后环孢素监测的常规方法。在国内,一些大的移植中心也开始推广C2监测。现在,国内的移植专家正在总结适合中国人群应用的C2浓度。

免疫抑制剂浓度测定的方法
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一、环孢素A [/b]  目前测定环孢素A浓度的方法有高效液相色谱法(HPLC)、放射免疫分析法(RIA)和荧光偏振免疫分析法(FPIA)。RIA法包括多克隆抗体法、非特异性及特异性单克隆抗体法,FPIA法亦有多克隆法(PC-FPIA)和单克隆抗体法(Mab-FPIA)。
  目前,单克隆抗体荧光偏振免疫法(MFPIA,TDx)是目前使用最为广泛的环孢素A浓度测定方法。该法测定的为环孢素A原形药浓度,受代谢物影响小,与HPLC法、特异性RIA法同属特异性环孢素A测定法,测定结果接近。而PC-FPIA法测定的为环孢素A原形药物和代谢物的总浓度,其结果一般高于MFPIA法2-3倍。
  以MFPIA法测定全血环孢素A浓度为标准,对于谷浓度(C0),最低有效血药浓度为100ng/ml,有效血药浓度范围为100-450ng/ml,潜在中毒浓度为600ng/ml。术后1月内要求浓度为250-350ng/ml,术后1-3月要求浓度为200-300ng/ml,3-6月为150-250ng/ml,6个月以上为100-200ng/ml,但应根据患者的具体情况而定。
  对于服药后2小时浓度(C2),仍然是采用MFPIA法,我们的初步研究表明,术后1-6月的目标浓度为700±100ng/ml,术后6-12月的目标浓度为500±100ng/ml,术后12月以上的目标浓度为300±100ng/ml。浓度持续高于1000ng/ml,容易出现严重的肝肾毒性,当浓度持续低于300ng/ml时,急性排斥反应的发生率将有所增加。

[color=Red]二、FK506
  FK506的浓度监测通常采用酶联免疫吸附法(ELISA)。研究表明,当FK506浓度超过20ng/ml时,易出现药物不良反应。移植术后第2周浓度与急性排斥反应的发生呈正相关,但6周后的迟发排斥与浓度间的关系不明显,浓度为10-15ng/ml时一般不发生不良反应和急性排斥,因此通过全血浓度测定,使血药浓度维持在10-15ng/ml是移植后早期应用FK506的最佳范围。

免疫抑制剂浓度监测的注意事项

  在免疫抑制剂浓度监测期间,请务必遵守下列注意事项:
  1、您在每次复查血药浓度前,应与移植中心联系预约,了解采用何种监测方式,是C0还是C2,或是二者兼有。
  2、如果您采用C0,那么您应该在早上服药前半小时到达移植中心,在半小时内抽血。记住,只有在抽血后方可吃药,如果您不慎在抽血前服药,请立即通知主管医师,共同确定解决办法。
  3、如果您采用C2,那么您应该准确记下早晨吃药的时间,并在服药后1个半小时左右到达移植中心,在服药后2小时左右抽血,时间出入必须在±15分钟以内,否则结果将是不准确的。
  4、原则上应在接受肾脏移植的中心进行复查。如果您是异地的病人,也可以在当地医院进行免疫抑制剂浓度监测。由于不同的测定方法结果可能差异很大,您必需问清楚当地您复查所在的医院采用的测定方法,并通知移植中心。
5、如您在外院进行了复查,请尽快将结果通知移植中心。
6、复查后的结果应及时记录,妥善保管。


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