肾脏移植术后的治疗

2009年2月20日 23:36 肾友网   肾友网阅读:437次
 

本文未经上海长征医院朱有华教授授权,摘录自其著作,以飨读者。

   1. 免疫抑制药物作用原理及其应用

  在20世纪80年代以前的近20年中,在肾移植领域内,皮质类固醇和硫唑嘌呤一直作为传统的免疫制剂被广泛应用,效果是可靠的。20世纪80年代进入了环孢素的时代,使移植肾的存活率进一步提高。近年来,又有许多新型免疫抑制剂不断被发现,并广泛应用于临床,其疗效令人满意。

  现就主要免疫抑制剂简介如下:

  (1)皮质类固醇:皮质类固醇具有广谱的非特异性免疫抑制作用和抗炎作用。其抑制免疫的机制是阻断T淋巴细胞激活过程的链锁。即通过阻断白介素1和白介素6基因来抑制T淋巴细胞的增殖。另外,由于白介素2的释放部分有赖于白介素1激活的白介素6的释放,故皮质类固醇间接阻断白介素2释放。皮质类固醇亦抑制白介素2和γ干扰素,减少单核细胞的移动。其剂型有两种:口服剂型有强的松龙(泼尼松,prednisone)。注射剂型有甲基强的松龙(methylprednisolonum);氢化考的松琥珀酸钠(琥珀氢考,hydrocortisone);地塞米松(氟美松)。其主要副作用为长期大剂量应用可引起肥胖、多毛、痤疮、高血压、钠水潴留、水肿、血钾降低、胃及十二指肠溃疡甚至出血穿孔、骨质疏松、伤口愈合不良等。此外,还可见肾上腺皮质功能亢进、动脉粥样硬化、糖尿病、癫痫、增加分解代谢等。

  (2)硫唑嘌呤:硫唑嘌呤(azathioprine,Aza"lmmuran",依木兰)是一种抗代谢剂,其主要抑制DNA、RNA蛋白的合成。是非特异性免疫抑制剂。它不能抑制基因的活化,但能抑制基因的复制和T细胞活化。它最有效的抑制作用是在抗原接触之前,而对继发性免疫反应则无抑制作用,它是目前换肾后的基础用药。其主要的毒副作用为骨髓抑制,表现为全血细胞减少(红细胞、白细胞及血小板);肝功能损害,表现为单纯转氨 升高,减少药物剂量。一般可降至正常,但仍有个别病例出现严重的肝功能障碍,甚至肝功能衰竭。硫唑嘌呤的毒副作用,个体差异很大,每个人对药物的耐受性也大不一样。因此,需要在应用过程中,逐渐摸索个体化的剂量。

  (3)环磷酰胺(CTX):是烷化剂。其作用机制为与DNA链发生交联作用,阻止链分离而合成新DNA,靶细胞可为特异性与非特异性。一般不作为常规用药,但当出现排异反应时,可与皮质类固醇药物合用,以加强抗排异作用。另外,在肝功能损害时,可应用本药,替代硫唑嘌呤。其主要的毒副作用为血小板及粒细胞减少;胃肠及口腔溃疡;精子减少;脱发,停药后2-3周可再生。

  (4)环孢素A:环孢素A(cyclosporin A, CsA)是另一种免疫抑制剂,而不同于上述3种免疫抑制剂。类固醇不仅阻断移植物的炎症反应,而且严重破坏机体对感染的抵抗能力。Aza甚至抑制骨髓细胞强于对有免疫能力的淋巴细胞的抑制。而CsA则有较强的和有选择性的抑制T细胞功能,使T细胞亚群产生白介素-2和其它淋巴因子受到抑制,从而阻断了由于抗原激活而发生的细胞增殖。应用CsA一周后白介素-2的产生减少55%。

  目前,市面出售的环孢素有两种:一种为进口的环孢素即山地明,其剂型主要是胶囊;另一种为国产环孢素,其剂型有口服液和胶囊。国内已有华东药厂、东北药厂、川抗研究所等多家生产厂家。

  剂量:CsA问世不久,国外多数采用高剂量,每千克体重14-17毫克。目前,多已摒弃这种用法。较普遍用量为每千克体重6-8毫克。

  副作用:CsA副作用比较多。最常见的有下列: 1 肾毒性:可分为功能性和器质性两种。其可能机制是入球动脉收缩,血管阻力增加,肾小球滤过率降低。功能性毒性多发生于术后一个月内,甚至术后立即出现少尿,血肌酐上升。此时,CsA血浓度各值可正常甚或偏低。一般减量或停药后可以恢复。器质性病变多见于术后一个月以上。CsA可直接或间接引起肾小管损伤。肾小管典型病变包括巨形线粒体、空泡、嗜酸性包涵体和细胞内钙化。慢性中毒者多数累及血管、间质,血管壁结节性蛋白沉积,血管内膜增厚,管腔变窄或阻滞,因缺血而致肾小管萎缩,间质纤维化。尽管把CsA减量,但血管病变呈进行性发展,逆转者较少。根据解放军肾移植血液净化中心(长征医院)经验认为7-60天内的肾功能不全,多为CsA过量引起的CsA亚急性中毒。临床上出现的血肌酐升高,70%为CsA的肾毒性所致,30%为急性排异所致。 慢性CsA中毒的诊断和处理比较困难。其CsA血浓度15%在正常范围,需要肾活检明确诊断。血肌酐>265微摩尔/升(3毫克/分升)时,把CsA剂量减至每日每千克体重3毫克,血肌酐多可下降。 钙通道拮抗剂可避免钙在肾小管细胞内的蓄积,减少其对线粒体的破坏。因此,换肾后就应用搏停或硫氮 酮(恬尔心)有助于减少肾功损害的发生率。用恬尔心时需将CsA剂量减少1/4。因恬尔心同细胞色素P450的相互作用影响CsA的代谢,可升高CsA的血浓度。 2 肝毒性:CsA对肝毒性包括转氨酶升高和(或)胆红素升高,严重者碱性磷酸酶亦升高。多与剂量大(每天超过每千克体重8毫克)有关。停药或减量后肝功能均可恢复。但需与硫唑嘌呤、巨细胞病毒(CMV)、肝炎病毒以及其它药物引起的肝功能损害相区别。 3 神经毒性:最常见的是手不自主细微震颤,通常为CsA过量的一个标志。换肾后每日剂量低于每千克体重8毫克少有这种表现。 4 其它副反应:在我们的病人中几乎都有不同程度地发生多毛症,主要见于面部,其次见于上肢,再次为躯干。部分病人发生牙龈增生,见于术后3个月以上,注意口腔卫生有益于防止其发生,不必作切除术。不常见的但威胁生命的并发症是高钾血症,可能是醛固酮减少和肾小管对醛固酮反应性减低所致。一旦发生应予积极处理。CsA尚可引起高血压、高尿酸血症、血糖升高、高血脂症、低镁血症等。上述代谢性并发症需在康复期由移植专科医师或有关专科医师进行必要的处理。

  CsA与其它药物相互作用:近年文献报导有多种药物可影响环孢素的血浓度,使环孢素的抑制免疫作用增强或减弱。因此,增加其毒副作用或改变其临床疗效

  血浓度的监测:CsA血浓度的监测对调整剂量和观察其毒性具有重要意义。目前,广泛应用的测定方法是荧光偏振免疫测定(FPIA),其优点是方法简单、时间较短(仅需30分钟),血样本少,准确度高。其缺点费用昂贵。 测定环孢素血浓度一般取谷值为参考值。即上午服药前取血所测定的值。根据上海长征医院肾移植中心的经验,采用FPIA测定环孢素血浓度的治疗范围:术后1个月内为350-450纳克/毫升;3个月内为300纳克/毫升;6个月以上为150-250纳克/毫克。但应引起注意的是病人和病人之间对CsA的反应可有差异,有些CsA浓度并不高而发生中毒。反之,CsA浓度在治疗范围内却发生排异反应。即使同一病人在不同时间也可有不同结果。另外,由于CsA在肝内再循环,一次服药后,35%-50%病人CsA的血浓度可有2个或2个以上的峰值。因此,在解释CsA血浓度时必须结合临床并个体化。

  (5)FK506:FK506(商品名为普乐可复)是80年代中期发现和研制的,但于近几年才用于临床。同CsA相似,FK506也由土壤真菌提取的亲脂性抗生素,虽然其化学结构与CsA不同,但免疫抑制的作用机制相似。但其配体不是环嗜蛋白,而是FK结合蛋白(FKBP)。其抑制作用比CsA强50-100倍,而其副作用却比CsA少,如恶心、呕吐、震颤等亦不常见或轻度,不引起多毛症和齿龈增生。对肝、肾的毒性亦明显轻于CsA。但其长远的效果及远期并发症尚需进一步观察和评价。

  (6)多克隆免疫球蛋白:抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是用人的B淋巴母细胞或T细胞或胸腺细胞注入马或兔体内,从该动物血清中提纯的γ球蛋白,其主要成分是IgG。亦可用淋巴细胞或胸腺细胞培养法取得这种球蛋白。ALG和ATG抑制免疫的机制未完全清楚。应用这种球蛋白后T细胞明显减少,可能是经过补体导介的淋巴细胞溶解;淋巴细胞被单核-巨噬细胞吸收;T细胞的减少往往可降到治疗前总T细胞的10%,停药后淋巴细胞可回升,但其增殖反应仍然受抑制。 ALG/ATG可作为预防排斥措施。比用类固醇药物移植肾的存活率高10%-15%,亦减少排斥次数,降低排斥严重程度。对急性排异逆转率亦高于类固醇。但由于制剂不同,各中心应用ALG/ATG的效果有差异,特别是用于预防性治疗的效果仍有争论。

  剂量:预防性或抗急性排斥每日每千克体重2-4毫克,连用5-10天。缓慢静脉滴注,每次持续4-8小时,静注前先作皮试。

  副作用:如变态反应、寒颤高热、血压下降、胸闷及胸背和腰痛等。白细胞减少症和血小板减少症亦常见,诱发CMV等感染。受者抗体产生率亦高。

  (7)单克隆抗体:单克隆抗体的生产比较复杂。用人T细胞把鼠致敏后,用鼠骨髓瘤细胞熔合鼠脾细胞使之生长,把形成的杂交瘤筛选,选出能产生对T细胞有特异性的抗体的杂交瘤加以克隆,从这些细胞株提取纯的抗体。目前,用于临床的单克隆抗体是OKT3。OKT3不抑制所有的T细胞,而同T3细胞抗原复合体结合,使T细胞抗原受体蛋白剥脱或内在化,从而使T细胞失去对移植物抗原的识别能力,中止排异反应。OKT3对细胞性排异的疗效优于甲基强的松龙(MP)。对MP无效的急性排异,用OKT3大部分可逆转。至于用OKT3作为预防性治疗,其临床效果尚待进一步证实。 剂量:每日1次,每次5毫克,缓慢静滴。连用10天。给药前须作皮试,试液为1微克/毫升OKT3溶液0.01-0.10毫升。用药前后可给予抗组织胺、类固醇药物或扑热息痛以减轻反应。用药期间须留院监謢。若同时用CsA,应将CsA剂量适当降低。 副作用:由于释放细胞因子,大部分病人产生反应,特别第1、2剂时,可有寒颤、高热、头痛、恶心和呕吐。严重者有胸部紧缩感、肺水肿、腹泻、血压下降等。用药前可适当脱水以避免毛细血管漏出综合症所致肺水肿。据报导,用药后75%病人产生抗体,可影响OKT3的效果,主要是IgG和IgM抗体。在用药的第7和10天时,静脉注射400毫克环磷酰胺,据称能减少或延迟抗OKT3抗体的产生。

  2.应用免疫抑制剂的方案

  预防性免疫抑制剂没有统一的应用方案。根据我们的经验并结合国内外文献,治疗方案举例如下

  药是治病的,自然应该由医师在治疗过程中使用。然而,肾移植病人康复期治疗,大多在家中进行。因此,病人与家属对药物的使用,皆应略有所知,方能趋利避害,取得良好的治疗效果,而避免药物毒副作用。 “用药如用兵”,差之毫厘,失之千里。用药为健康与生命所系,还应当遵循医嘱,且勿自行其事,此点望病人及家属注意。

  


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